J Exp Med：科学家发现身体制造健康T细胞的关键分子
来源：本站原创 2020-02-11 23:11
2020年2月11日讯 /生物谷BIOON /--科学家们在《Journal of Experimental Medicine》上发表报告称，他们发现了一种基因和蛋白质家族，对免疫系统中成熟且功能完整的T细胞的形成至关重要。这一发现可能有助于为多发性硬化症(multiple sclerosis)和IBD等免疫疾病带来新的治疗方法。T细胞是人体免疫系统的重要组
2020年2月11日讯 /生物谷BIOON /--科学家们在《Journal of Experimental Medicine》上发表报告称，他们发现了一种基因和蛋白质家族，对免疫系统中成熟且功能完整的T细胞的形成至关重要。这一发现可能有助于为多发性硬化症(multiple sclerosis)和IBD等免疫疾病带来新的治疗方法。
T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，帮助人体抵御引起免疫疾病、癌症和其他疾病的细菌。
图片来源：incinnati Children's
领导这项研究的辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员说，他们的实验表明，转录因子激活蛋白1（activator protein 1，AP1）对在早期未成熟T细胞的细胞核中为微观生物过程奠定基础，对细胞正确形成至关重要。
科学家们表示，为了使T细胞激活和成熟，AP-1必须帮助打开染色质--DNA的扭曲结构，在细胞核中缠绕和凝结自己来控制细胞。这刺激了遗传和分子程序的级联，共同形成细胞。在科学家抑制早期CD4 T细胞AP-1的实验中，染色质没有像预期的那样打开，T细胞也没有正常形成。
使这一发现具有重要意义的是AP-1转录因子在被称为危险位点的位点积累并影响分子过程。风险位点是染色质上容易发生基因突变的位置，与多种免疫疾病相关，如炎症性肠病、过敏或神经退行性多发性硬化。
"我们的发现使我们能够进行新的研究，了解在这些危险位点上，当突变存在或不存在时，在分子和机制上发生了什么，"过敏、免疫学和人类遗传学部门的首席研究员和科学家Artem Barski博士说。"我们的目标是利用这一机制知识，最终开发保护性疫苗、抗癌免疫疗法或减少病理免疫反应，如哮喘、过敏和自身免疫。"
生物学和计算机的结合
结合不同的生物学和计算分析方法，研究小组能够描绘出CD4 T细胞激活早期阶段染色质对分子重构的可达性。他们使用的技术称为ChIP-seq(染色质免疫沉淀)和ATAC-Seq(转座酶易接近的染色质分析)，分析所有不同的蛋白质与DNA和染色质状态的相互作用。这使得研究人员能够识别DNA相关蛋白染色质上的特定结合位点。
结合实验和计算分析发现，AP-1在CD4 T细胞活化的早期阶段与DNA结合。研究人员发现，当AP-1确实与特定的染色质位点结合时，它与它的分子伙伴NFAT1(激活T细胞的核因子)结合。研究人员说，早期的研究主要集中在单个AP-1家族成员的基因突变上，AP-1家族有18个成员。然而研究人员表示，在目前的研究中，他们广泛地阻断了人类未成熟T细胞中的整个AP-1家族蛋白。
当研究作者抑制AP-1时，会阻止染色质的变化，而这种变化通常发生在细胞核中，导致T不能被激活。现在，Barski和他的同事们正在研究当AP-1不能与突变位点结合时，AP-1的缺失是否会导致人们患上免疫疾病。Barski说，他们希望利用未来实验中获得的新信息，寻找可能改变患者治疗结果的突破性新疗法。
参考资料：
Artem Barski et al. AP-1 activity induced by co-stimulation is required for chromatin opening during T cell activation. The Journal of Experimental Medicine (2019) 217 (1)： e20182009. DOI： https：//doi.org/10.1084/jem.20182009
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