MN：苏州大学研究团队发现，一种针对α-突触核蛋白的翻译后修饰或是帕金森病的新靶点！

帕金森病的核心病理蛋白，α-突触核蛋白（α-syn）的病理学进展受其结构多样性的影响，低聚物和原纤维表现出不同程度的毒性和播种能力。由单体α-syn形成的淀粉样纤维能够高效诱导神经元内源性α-syn的聚集，形成不溶性的聚集体，这些聚集体可再现帕金森病相关的多巴胺能神经退行性变和运动功能障碍。

α-syn的翻译后修饰是其聚集、清除和致病性的关键调节因子，为减缓疾病进展提供了潜在的治疗靶点。O-连接的β-N-乙酰氨基葡萄糖基化（O-GlcNAc）是一种动态的翻译后修饰，由OGT酶添加、OGA酶去除，此前的研究发现，α-syn的位点特异性O-GlcNAc修饰可抑制其聚集，降低在培养细胞中的毒性，并减少向淀粉样纤维的转化。

在最近的Molecular Neurodegeneration杂志上，苏州大学的研究团队发表了一项新的研究成果[1]，他们发现，由OGT和OGA酶调控的O-GlcNAc循环的变化，显著影响α-syn的聚集、传播、多巴胺能神经元退化以及小胶质细胞的炎症反应。

病理性α-syn在邻近细胞和脑区之间传播时，会抑制受体细胞中的O-GlcNAc修饰水平，同时伴随OGT表达的下降。OGT受到抑制会加剧α-syn的聚集，增强其细胞间传播，并加重小胶质细胞炎症反应。反之，抑制OGA以提高O-GlcNAc修饰水平则可以缓解这些病理过程。

为了研究不同类型的α-syn的O-GlcNAc修饰，研究人员制备了三种α-syn构象状态：单体、寡聚体和预制原纤维（PFF），使用它们分别处理神经细胞。在细胞中，PFF显著降低了O-GlcNAc修饰水平和OGT蛋白表达，而单体和寡聚体没有这种效果，OGA表达在三种构象处理中保持不变。

接下来，研究人员将它们分别注射到小鼠大脑双侧纹状体中，PFF在黑质和海马中显著降低了O-GlcNAc修饰和OGT表达，但在纹状体本身中的变化不明显。在皮层中，O-GlcNAc修饰反而在6个月后升高，而OGT表达未变。这些变化说明α-syn聚集体可通过神经连接传播，并在特定脑区引起O-GlcNAc修饰失衡。

接受PFF注射的小鼠在3个月和6个月时表现出明显的运动障碍和焦虑行为，进一步验证了分子和组织学上的病理变化。

当通过高葡萄糖或抑制OGA增强O-GlcNAc修饰时，α-syn的播种和聚集都被抑制，而药理学抑制或敲低OGT减少O-GlcNAc修饰时，α-syn的播种和聚集则加剧。

在PFF诱导出现单侧黑质和纹状体α-syn病理的小鼠模型中，研究人员验证了这一点。注射OGT抑制剂导致了对侧黑质和纹状体的多巴胺能神经元减少，注射侧和对侧的磷酸化α-syn都显著增加，表明了α-syn病理在脑区间的传播，而注射OGA抑制剂减少了神经元的丢失，原纤维密度下降，磷酸化α-syn沉积减少。小鼠的行为也响应于病理变化发生了一致的变化。

对α-syn聚集的动态追踪显示，α-syn在聚集早期即发生O-GlcNAc修饰，在正常条件下，O-GlcNAc修饰有助于α-syn聚集体通过自噬-溶酶体通路降解，而使用自噬或蛋白酶体抑制剂使得聚集体积累，O-GlcNAc修饰减少，并且此时即使提高O-GlcNAc水平也无法清除聚集体。

病理性α-syn也是激活小胶质细胞，促进神经炎症的“元凶”之一。研究人员同样发现，O-GlcNAc修饰在调控α-syn的细胞间传播和小胶质细胞炎症反应中发挥关键作用，通过OGA和OGT抑制剂，可以分别抑制和促进α-syn的传播及NLRP3介导的小胶质细胞炎症反应。

聚集体的降解依赖于自噬货物受体，例如p62/SQSTM1，它们能够识别带有泛素标签的底物蛋白，并与自噬体相关蛋白相互作用。这一过程促进自噬体的形成，并随后与溶酶体融合以实现底物的降解。

研究人员通过质谱分析发现，二聚体形式的α-syn确实会发生泛素化。并且，OGT抑制剂促进了多泛素化包涵体形成，这些包涵体更稳定、更难被细胞清除，可能加剧毒性。反之，OGA抑制剂促进了聚集体降解，提高O-GlcNAc水平，减少了泛素化α-syn聚集体的积累。

这揭示了O-GlcNAc修饰通过调节α-syn的泛素化状态，影响其是否形成稳定的包涵体或被溶酶体降解，从而调节α-syn的清除。

综上所述，这项研究表明，病理性α-syn在细胞间及脑区间的传播会导致O-GlcNAc修饰水平及OGT表达的下降。对OGA或OGT的药理学抑制可分别缓解或加剧α-syn的聚集、传播、多巴胺能神经元退化以及神经炎症，这些过程共同促成了神经退行性疾病中的α-syn蛋白病理。

这些结果强调了翻译后修饰在α-syn致病机制中的重要性，并为靶向O-GlcNAc修饰治疗帕金森病等神经退行性疾病提供了新的思路。