非人灵长类疾病模型研发取得进展—成功构建强迫症样猕猴模型

上海交通大学医学院附属精神卫生中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心、临港实验室等的科研团队在《国家科学评论》（National Science Review）期刊发表了题为“Rhesus monkeys exhibiting spontaneous ritualistic behaviors resembling obsessive-compulsive disorder”的研究论文。该研究成功建立了体现自发强迫样行为的猕猴模型，为强迫症机理研究和干预方案研发提供了基础。

强迫症是一种常见的难治性精神障碍，主要表现为反复出现、无法自控的强迫思维与强迫行为，给患者和家庭带来巨大痛苦。目前，强迫症的病理机制尚未探明，临床常用的药物与心理治疗方法疗效欠佳。由于缺乏模拟临床核心症状的动物模型，强迫症的机制探索和新型干预技术研发面临严峻的挑战。

研究团队发现，在少量恒河猴中表现出固定序列运动行为，与临床中部分强迫症亚型的强迫性仪式行为非常相似。这些行为具有重复、耗时、长期稳定的特征，容易受到应激事件的诱发。通过比较强迫样行为猴和正常行为猴的强迫症风险基因与其它基因中损伤性变异的分布，发现相较于正常猴，强迫样行为猴的风险基因中严重损伤性变异与其它基因中严重损伤性变异的比值更高。这些强迫症风险基因的严重损伤性突变可能影响个体的皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的突触连接性。神经影像分析显示强迫样行为猴存在与人类患者类似的脑结构异常：脑灰质方面，相较于对照猴，模型猴左侧尾状核的平均灰质体积更大，且与强迫样行为时长呈正相关；脑白质方面，强迫样行为猴出现了胼胝体纤维等异常。大剂量选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，如氟西汀，是治疗强迫症的常用药物。模型猴服用氟西汀后，强迫样行为得到了一定程度的缓解，尤其是在高频发作的时段，近半数动物的强迫样行为减少超35%，与临床患者的疗效相似。

图2：在大量长期单笼饲养的猕猴中，发现约2%的猴表现出固定序列运动行为。该行为具有重复、耗时、长期稳定的特征，易受到应激事件的诱发。强迫样行为猴携带人类强迫症风险基因的严重突变，具有与患者相似的脑异常和对氟西汀治疗的响应。

研究团队从行为、遗传、神经影像与药物评价等多个方面证实了强迫症模型猴与人类强迫症患者之间的高度相似性，为理解病理机制与开发治疗方法提供了更接近人类的动物模型。

研究论文的共同第一作者为临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心副研究员翟荣伟和上海交通大学医学院附属精神卫生中心博士研究生童格雅。上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心熊志奇研究员、翟荣伟副研究员为共同通讯作者。本研究得到了科技创新2030重大项目“脑科学与类脑研究”的支持，以及国家自然科学基金委员会、中国科学院、上海市、临港实验室的项目资助。