Genome Biol：靶向作用白血病生存路线 科学家开发出一种能有效克服白血病复发的新方法

近日，一篇发表在国际杂志Genome Biology上题为“Sequential drug treatment targeting cell cycle and cell fate regulatory programs blocks non-genetic cancer evolution in acute lymphoblastic leukemia”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过联合研究发现，靶向作用细胞周期和细胞命运调节程序或能阻断急性淋巴细胞白血病（ALL）的非遗传性癌症进化。文章中，研究人员揭示了基因调节、细胞周期控制和细胞命运之间的复杂关联，并为将WEE1抑制剂和其它靶向性疗法的结合从而增强疗法疗效及减少副作用影响提供了一定的基本原理。

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种最常见的儿童癌症，约占到了所有儿童癌症的30%的比例，同时也为临床治疗带来了一定的挑战；无论标准化疗策略的有效性和诸如异体造血干细胞移植等进展如何，大约有15%-20%的患者会因无反应或疗法后复发的原因而经历治疗结局较差的结果。重要的是，强化和延长性的疗法步骤会导致大约80%的儿童ALL幸存者在45岁之前经历危及生命的并发症。

尽管目前患者有精准治疗的希望，但癌细胞的多样性特性存在一定的局限性，文章中，研究人员重点靶向作用了WEE1激酶，其是细胞周期检查点中的关键蛋白，这或许让研究人员振奋人心，通过对KMT2A重排的白血病细胞的详细分析，研究人员发现，尽管很大一部分细胞都会因WEE1的抑制而出现细胞死亡，但有一部分细胞则会转变为耐药状态。研究者Aljona Maljukova说道，令人惊讶的是，这些耐药细胞会表现出与前B细胞受体信号相关的分化和生存程序的激活；相比将干性特征与ALL的药物耐受性关联起来的传统观点，本文研究揭示了一种不同的观点，同时研究人员还提出，靶向作用细胞周期调节中的弱点或许就能促使耐药细胞表现出一种更具分化的表型和干细胞特征。

靶向作用白血病生存路线 科学家开发出一种能有效克服白血病复发的新方法

图片来源：Genome Biology (2024). DOI:10.1186/s13059-024-03260-4

从患者机体中获得的MEF2D重排白血病细胞的药物反应就支持了这一观点，并表明，化疗后存活的白血病细胞会转变为前B细胞样状态，且与诊断时观察到的分化程度较低的前B细胞表型不同。这些研究结果表明，在多种ALL表型中存在一种常见的耐药机制，因为白血病细胞能通过激活类似的转录因子途径来适应疗法，理解这些机制或能潜在帮助开发有效的治疗性手段，从而增强患者的治疗结局。

基于这些研究发现，研究人员识别出了多种药物靶向性促生存前B细胞受体信号，当与WEE1抑制剂在顺序疗法策略中联合使用时就能有效消除药物耐受性，并阻断患者治疗后的恢复，同时也能诱导异种移植KMT2A-r模型中的细胞死亡。未来研究人员希望通过进一步研究阐明是否转录因子活性的改变是白血病中更广泛的压力反应的一部分，具体而言，他们将会分析是否用于标准白血病步骤中的化疗制剂也有助于促进分化前B细胞样程序的激活，从而可能导致药物耐受性出现。

研究人员希望这项研究能帮助理解药物治疗与癌细胞多样性和疗法耐受性之间的关系，他们旨在确定有效的组合性疗法从而对抗异质性并预防癌症复发。综上，本文研究为阐明基因调节程序和细胞周期及细胞命运调节之间的紧密关联提供了新的见解，并为WEE1抑制剂与低毒性前BCR信号或代谢抑制剂的顺序使用提供了一定的理论依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alena Malyukova, Mari Lahnalampi, Ton Falqués-Costa, et al. Sequential drug treatment targeting cell cycle and cell fate regulatory programs blocks non-genetic cancer evolution in acute lymphoblastic leukemia, Genome Biology (2024). DOI:10.1186/s13059-024-03260-4