Molecular Cancer: CIRCNOX4激活促进非小细胞肺癌肿瘤生长和转移

癌症相关成纤维细胞(CAFs)在非小细胞肺癌(NSCLC)中协调一个支持性生态位，促进癌症转移发展。由于caf的异质性和可塑性，操纵成纤维细胞的活化表型是一种很有前途的癌症治疗策略。然而，驱动转移的成纤维细胞激活和表型转换的潜在机制仍然难以捉摸。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-01957-5

近日，来自河北医科大学第四医院和河北省肿瘤医院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“circNOX4 activates an inflammatory fibroblast niche to promote tumor growth and metastasis in NSCLC via FAP/IL-6 axis”的文章，该研究揭示了circNOX4激活炎性成纤维细胞生态位，通过FAP/IL-6轴促进非小细胞肺癌肿瘤生长和转移。

基于非小细胞肺癌患者的肿瘤标本和在线数据库的生物信息学分析，研究者评估成纤维细胞活化蛋白(FAP)阳性CAFs (FAP+CAFs)的临床意义。通过原代人CAFs和匹配的正常成纤维细胞(NFs)的circRNA微阵列筛选CAFs特异性环状rna (circRNAs)。通过生存分析来评估circNOX4在非小细胞肺癌临床样本中的预后价值。

研究者通过体外和体内的功能增益和功能丧失实验研究了circNOX4的生物学效应。通过荧光原位杂交、荧光素酶报告基因检测、RNA免疫沉淀和miRNA拯救实验来阐明成纤维细胞激活的潜在机制。通过细胞因子抗体阵列、transwell共培养系统和酶联免疫吸附试验(ELISA)研究促进肿瘤转移的下游效应物。

FAP+CAFs在转移性癌症样本中显著富集，其丰度较高与NSCLC患者的总生存率较差相关。一种新的caf特异性circRNA circNOX4 (hsa_circ_0023988)在体外和体内诱导了nf向caf的表型转变，并促进了NSCLC的迁移和侵袭。

在临床上，circNOX4与晚期NSCLC患者预后不良相关。在机制上，circNOX4通过海绵化miR-329-5p上调FAP，从而导致成纤维细胞活化。此外，circNOX4/miR329-5p/FAP轴通过优先诱导白细胞介素-6 (IL-6)激活炎症成纤维细胞生态位，最终促进NSCLC进展。破坏细胞间circNOX4/IL-6轴可显著抑制肿瘤生长和体内转移定植。

circNOX4在活化成纤维细胞生态位形成和非小细胞肺癌转移中的分子机制

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-01957-5

总之，本研究揭示了一种新的机制，通过这种机制，环状RNA诱导的成纤维细胞生态位有助于非小细胞肺癌的炎症微环境和转移进展。circNOX4通过海绵化miR-329-5p上调FAP，这是一种关键的CAF标志物。

此外，活化的cas表型通过增强IL-6分泌和建立炎症成纤维细胞生态位来促进肿瘤生长和转移。本研究结果揭示了靶向circNOX4/miR-329-5p/FAP/IL-6轴将CAFs重编程为静止状态并改善非小细胞肺癌患者临床结果的治疗潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yan Zhao et al. circNOX4 activates an inflammatory fibroblast niche to promote tumor growth and metastasis in NSCLC via FAP/IL-6 axis. Mol Cancer.2024 Mar 8;23(1):47. doi: 10.1186/s12943-024-01957-5