攻克LAM肺修复难题！Nature Communications重磅：mTOR-IL-6轴驱动肺泡细胞衰老，双靶联合治疗或成破局关键

对女性来说，有一种叫淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的罕见病格外难缠，它会让肺部慢慢长出囊肿，从偶尔气短到最后呼吸衰竭，一步步影响生活质量。这种病的根子在TSC2基因缺陷，导致雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号乱了套，异常的LAM细胞和找来的成纤维细胞聚成结节，把好好的肺组织搅得一团糟。目前治疗还绕不开肺修复跟不上的棘手问题.

不过最近Nat Commun上的一项研究mTOR dysregulation induces IL-6 and paracrine AT2 cell senescence impeding lung repair in lymphangioleiomyomatosis，把背后的机制拆明白了，也给新的治疗方向指了路。

研究团队先从基因层面找线索，分析LAM细胞图谱的单细胞RNA测序数据时发现，LAM肺里两种经典的衰老标志物——p21（CDKN1A）和p16（CDKN2A）基因表达明显变高，而且正好和肺泡2型（AT2）细胞凑在一起。另外，能识别衰老细胞的SenMayo基因集，在LAM患者的AT2细胞里也特别活跃。后来用免疫组化验证，21份LAM肺组织样本里都能查到p21和p16蛋白，3份正常肺组织却没什么阳性信号。更直观的是小鼠实验，给小鼠注射TSC2缺陷的肿瘤细胞8周后，它们肺里的衰老相关β-半乳糖苷酶（SAβgal）活性比对照组翻了两倍多。

图1 LAM肺组织中的衰老标志物

接着研究团队拆解LAM结节里的细胞构成，发现结节里的LAM相关成纤维细胞（LAF）才是衰老的主力，它的标志物TCF21和p16常常同时出现。用激光捕获显微切割把结节切下来做RNA测序，还发现结节里有481个基因表达变高，500个变低，涉及mTOR信号、细胞外基质组织、细胞凋亡还有IL-18信号这些关键通路。有意思的是AT2细胞的衰老规律——从疾病早期就开始慢慢积累，到中晚期能占到AT2细胞总数的10%；而LAM细胞的衰老要到病情特别重的时候才出现，也就占LAM细胞的5%左右。

图2 LAM中的AT2细胞衰老

动物实验还证实了AT2细胞衰老和mTOR的关系：在天生TSC2缺陷的小鼠模型里，用雷帕霉素治疗后，小鼠肺里的气囊扩大情况明显减轻，SAβgal、p16和p21的表达也几乎没了；但如果疾病已经形成，雷帕霉素虽然能把IL-6水平调回正常，却没法有效降低那些衰老标志物。体外培养实验也有发现，TSC2缺陷的LAM细胞和LAF能互相诱导对方衰老，而且这个过程得靠mTOR信号推动，光是IL-6单独处理，就能让LAM细胞里的p16和p21表达变高。

图3 衰老与IL-6分泌随时间和疾病负荷增加

进一步分析还找到关键调控因子——IL-6受体（IL6R）。LAM患者血清里的IL-6水平比健康女性高4倍多，而且IL-6越高，第一秒用力呼气容积（FEV₁）反而越低，患者的六分钟步行距离会缩短，气体交换功能也会下降。体外实验里，IL-6会拖慢肺泡上皮细胞的伤口愈合速度，而IL-6受体拮抗剂托珠单抗能明显扭转这个情况。更关键的是，把雷帕霉素和托珠单抗一起用，能协同减少LAM spheroids诱导的AT2细胞p21和p16积累，这给临床联合用药提供了实打实的实验依据。

图4 LAM结节诱导的IL-6信号影响体外伤口修复

图5 LAM中导致肺修复失败的细胞间相互作用总结

这项研究把LAM肺修复障碍的核心机制说透了——mTOR失调会让LAM细胞分泌IL-6，进而诱导AT2细胞旁分泌衰老，最后拖慢肺修复。更重要的是，它提出“mTOR抑制联合IL-6信号阻断”的双靶标治疗思路，不仅让我们更懂LAM的发病过程，也给临床优化治疗方案提供了新方向。对LAM这类罕见病患者来说，这种精准针对关键通路的联合治疗，说不定就能带来新的盼头，同时也为其他和细胞衰老相关的肺部疾病研究打下了基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Babaei-Jadidi R, Clements D, Wu Y, et al. mTOR dysregulation induces IL-6 and paracrine AT2 cell senescence impeding lung repair in lymphangioleiomyomatosis. Nat Commun. 2025;16(1):8996. Published 2025 Oct 9. doi:10.1038/s41467-025-64036-3