Nature子刊: 足细胞CLDN5在限制肾脏WNT信号转导中的作用

足细胞损伤现在被认为是许多形式的蛋白尿性肾脏疾病的症结所在，识别足细胞中新的病理生理途径和分子对于防止肾小球疾病的进展和发现新的治疗途径是至关重要的。在发育过程中，紧密连接(TJ)在早期连接未成熟的足细胞，并随着细胞间隙的扩大和裂隙隔膜(SD)的出现而消失。

虽然成熟足细胞缺乏TJs，并在相对足突(FPs)之间形成SDs，但在成年小鼠肾脏足细胞中已检测到几种cldn (cldn)，它们是tj特异性的整合膜蛋白，如nephrin (NPHS1)敲除小鼠中的CLDN3和糖尿病肾病(DN)动物中的CLDN1。然而，在正常情况下，CLDN5是成熟足细胞质膜上表达的主要CLDN。

令人惊讶的是，即使在足细胞中发现CLDN5 10年后，人们对CLDN5在肾小球生理学和疾病发展中的功能作用知之甚少。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29277-6

近日，滨州医科大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Loss of CLDN5 in podocytes deregulates WIF1 to activate WNT signaling and contributes to kidney disease”的文章，该研究证实了足细胞CLDN5在限制肾脏WNT信号转导中的作用。

在本研究中，利用足细胞特异的Cldn5基因敲除小鼠，研究者发现CLDN5是足细胞功能的关键调节因子，并揭示了Cldn5缺失会加剧糖尿病肾病小鼠模型的足细胞损伤和蛋白尿。从机制上讲，CLDN5的缺失降低了ZO1的表达，诱导了ZONAB的核移位，进而导致WNT抑制因子-1(WIF1)的转录下调，从而导致WNT信号通路的激活。

足细胞来源的WIF1也在肾小管上皮细胞中发挥旁分泌作用，这一发现证明，足细胞特异性缺失Cldn5或Wif1的动物在单侧输尿管梗阻后肾脏纤维化比斜位对照组更严重。全身注射WIF1可抑制糖尿病肾病和输尿管梗阻所致肾纤维化的进展。

足细胞特异性Cldn5基因敲除小鼠的产生和特性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29277-6

综上所述，本研究揭示了TJ蛋白CLDN5在限制肾脏中WNT活性方面的先前未被描述的功能和重要的调节作用。因此，CLDN5限制WNT信号转导的范例可以扩展到CLDN5表达的其他部位。有趣的是，CLDN5受WNT信号的调节，这表明它可能参与了一个负反馈循环，以限制WNT启动的信号。该研究还证明了CLDN5和WIF1可能被开发成治疗方式，用于治疗影响全球数百万人的肾脏疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hui Sun et al. Loss of CLDN5 in podocytes deregulates WIF1 to activate WNT signaling and contributes to kidney disease. Nat Commun. 2022 Mar 24;13(1):1600. doi: 10.1038/s41467-022-29277-6.