Science子刊：小苏打增强T细胞对抗白血病的能力
来源：本站原创 2020-11-12 15:38
2020年11月12日讯/生物谷BIOON/---造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病（AML）患者只有很小的生存机会：医生可以给他们提供额外的供体T细胞来对抗这种癌症，但只有大约20%的患者能重新进入缓解期。科学家们不知道为什么这些T细胞对AML不起作用，但是，在一项新的研究中，来自德国、美国和奥地利的研究人员揭示了其中的机制，此外还提供一种简单而又廉价的重新激
2020年11月12日讯/生物谷BIOON/---造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病（AML）患者只有很小的生存机会：医生可以给他们提供额外的供体T细胞来对抗这种癌症，但只有大约20%的患者能重新进入缓解期。科学家们不知道为什么这些T细胞对AML不起作用，但是，在一项新的研究中，来自德国、美国和奥地利的研究人员揭示了其中的机制，此外还提供一种简单而又廉价的重新激活这些T细胞的治疗方法：碳酸氢钠，又称小苏打。相关研究结果发表在2020年10月28日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans”。
在美国国家癌症研究所研究T细胞代谢的医师科学家Nataliya Buxbaum（未参与这项新的研究）说，“这是一项优雅的研究。复发的AML是非常难以治疗的，因此如果一些基本的东西，比如每个医院都有的碳酸氢钠，可以增强免疫反应，这当然很有趣。”
AML是一种攻击骨髓中造血细胞的疾病，医生会用化疗来杀死白血病细胞。但如果需要大剂量的化疗，这会破坏骨髓，患者需要进行造血干细胞移植，以产生新的造血细胞和免疫细胞形成细胞（immune cell–forming cell, 即产生免疫细胞的细胞）。移植后的供体T细胞会将白血病细胞识别为外来物，并对它们进行攻击，这种现象称为移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia effect），这种造血干细胞移植配合化疗就可以让患者病情得到缓解。
如果在使用这些治疗方案后白血病仍然复发，那么患者可以接受额外的供体T细胞注入，但很少取得成功。德国弗莱堡大学的移植医生Robert Zeiser想看看白血病细胞是否会改变T细胞的功能，因此他研究了造血干细胞移植后、AML处于缓解期以及随后复发后的AML患者的T细胞。他发现，复发患者的T细胞的糖酵解和氧化磷酸化减少，细胞毒性降低。换句话说，它们的代谢和杀死其他细胞的能力被削弱了。
Zeiser将他的实验转移到AML小鼠模型中，在那里他发现与糖酵解有关的基因在与AML细胞一起培养的小鼠T细胞中被下调；这些细胞的代谢能力和增殖能力也降低了。将之前暴露于AML细胞的T细胞转移到AML小鼠体内，无法清除AML，而没有暴露于AML细胞的T细胞却能攻击白血病，这表明AML细胞释放了一些降低T细胞对抗白血病能力的因子。
Zeiser及其团队利用磁共振成像和质谱技术鉴定了白血病细胞释放出的可能引起T细胞功能变化的代谢物。经过5年对各种代谢物的测试，有一种候选物拔得头筹：乳酸（LA）。乳酸在AML细胞培养物中升高，在造血干细胞移植后AML复发的患者中也升高，但在缓解期的患者中却没有升高。为了测试乳酸对T细胞的影响，他们将它加入到T细胞培养物中，观察到它降低了糖酵解相关酶的活性，破坏了T细胞的增殖能力，降低了它们杀死白血病细胞的能力。
Zeiser说，“乳酸让T细胞瘫痪，这有助于白血病细胞摆脱免疫系统的控制。”他说，目前还不清楚是复发还是过量乳酸导致的pH值下降先出现。
Zeiser 尝试了包括碳酸氢钠在内的几种不同的缓冲剂，看看它们是否减少酸中毒，其中碳酸氢钠用于抵消饮食、腹泻或肾功能差等各种原因引起的代谢性酸中毒。Zeiser和他的同事们发现，将碳酸氢钠添加到经乳酸处理的T细胞中，可以逆转乳酸的影响：T细胞的代谢和增殖得以恢复，这些细胞内的低pH值也恢复了正常。当他们在患有AML的小鼠的饮用水中加入碳酸氢钠，并在造血干细胞移植后移植额外的T细胞时，这些小鼠活得更长。当他们将碳酸氢钠添加到健康的经过乳酸处理的人类T细胞中时，糖酵解得以恢复。
Zeiser和他的团队给10名接受供体淋巴细胞输注的AML患者开出了口服碳酸氢钠治疗一周的处方，其中这些患者之前在造血干细胞移植后出现了复发。他们发现接受碳酸氢钠治疗后的AML患者的血液酸性比碳酸氢钠治疗之前有所降低，T细胞代谢也有所改善。此外，Zeiser说，这些T细胞“产生了更多的细胞因子，它们在碳酸氢钠治疗后对白血病细胞的攻击性更强”。
Zeiser团队正准备对碳酸氢钠治疗进行更大规模的临床试验，以考察患者的治疗效果。在美国达纳-法伯癌症研究所研究白血病的医生Richard Stone问道，“需要向患者提供什么水平的碳酸氢钠才能降低复发率？需要给送多长时间，会有什么副作用？魔鬼就在细节中。它是否对某些基因亚型有特异性？AML是非常异质的，一个人所患的AML不同于另一个人所患的AML。”不过，他还是说，“我觉得这很有趣。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Franziska M. Uhl et al. Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.
2.Baking Soda Boosts T Cells’ Ability to Fight Leukemia
https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120
图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969。
在美国国家癌症研究所研究T细胞代谢的医师科学家Nataliya Buxbaum（未参与这项新的研究）说，“这是一项优雅的研究。复发的AML是非常难以治疗的，因此如果一些基本的东西，比如每个医院都有的碳酸氢钠，可以增强免疫反应，这当然很有趣。”
AML是一种攻击骨髓中造血细胞的疾病，医生会用化疗来杀死白血病细胞。但如果需要大剂量的化疗，这会破坏骨髓，患者需要进行造血干细胞移植，以产生新的造血细胞和免疫细胞形成细胞（immune cell–forming cell, 即产生免疫细胞的细胞）。移植后的供体T细胞会将白血病细胞识别为外来物，并对它们进行攻击，这种现象称为移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia effect），这种造血干细胞移植配合化疗就可以让患者病情得到缓解。
如果在使用这些治疗方案后白血病仍然复发，那么患者可以接受额外的供体T细胞注入，但很少取得成功。德国弗莱堡大学的移植医生Robert Zeiser想看看白血病细胞是否会改变T细胞的功能，因此他研究了造血干细胞移植后、AML处于缓解期以及随后复发后的AML患者的T细胞。他发现，复发患者的T细胞的糖酵解和氧化磷酸化减少，细胞毒性降低。换句话说，它们的代谢和杀死其他细胞的能力被削弱了。
Zeiser将他的实验转移到AML小鼠模型中，在那里他发现与糖酵解有关的基因在与AML细胞一起培养的小鼠T细胞中被下调；这些细胞的代谢能力和增殖能力也降低了。将之前暴露于AML细胞的T细胞转移到AML小鼠体内，无法清除AML，而没有暴露于AML细胞的T细胞却能攻击白血病，这表明AML细胞释放了一些降低T细胞对抗白血病能力的因子。
Zeiser及其团队利用磁共振成像和质谱技术鉴定了白血病细胞释放出的可能引起T细胞功能变化的代谢物。经过5年对各种代谢物的测试，有一种候选物拔得头筹：乳酸（LA）。乳酸在AML细胞培养物中升高，在造血干细胞移植后AML复发的患者中也升高，但在缓解期的患者中却没有升高。为了测试乳酸对T细胞的影响，他们将它加入到T细胞培养物中，观察到它降低了糖酵解相关酶的活性，破坏了T细胞的增殖能力，降低了它们杀死白血病细胞的能力。
Zeiser说，“乳酸让T细胞瘫痪，这有助于白血病细胞摆脱免疫系统的控制。”他说，目前还不清楚是复发还是过量乳酸导致的pH值下降先出现。
Zeiser 尝试了包括碳酸氢钠在内的几种不同的缓冲剂，看看它们是否减少酸中毒，其中碳酸氢钠用于抵消饮食、腹泻或肾功能差等各种原因引起的代谢性酸中毒。Zeiser和他的同事们发现，将碳酸氢钠添加到经乳酸处理的T细胞中，可以逆转乳酸的影响：T细胞的代谢和增殖得以恢复，这些细胞内的低pH值也恢复了正常。当他们在患有AML的小鼠的饮用水中加入碳酸氢钠，并在造血干细胞移植后移植额外的T细胞时，这些小鼠活得更长。当他们将碳酸氢钠添加到健康的经过乳酸处理的人类T细胞中时，糖酵解得以恢复。
Zeiser和他的团队给10名接受供体淋巴细胞输注的AML患者开出了口服碳酸氢钠治疗一周的处方，其中这些患者之前在造血干细胞移植后出现了复发。他们发现接受碳酸氢钠治疗后的AML患者的血液酸性比碳酸氢钠治疗之前有所降低，T细胞代谢也有所改善。此外，Zeiser说，这些T细胞“产生了更多的细胞因子，它们在碳酸氢钠治疗后对白血病细胞的攻击性更强”。
Zeiser团队正准备对碳酸氢钠治疗进行更大规模的临床试验，以考察患者的治疗效果。在美国达纳-法伯癌症研究所研究白血病的医生Richard Stone问道，“需要向患者提供什么水平的碳酸氢钠才能降低复发率？需要给送多长时间，会有什么副作用？魔鬼就在细节中。它是否对某些基因亚型有特异性？AML是非常异质的，一个人所患的AML不同于另一个人所患的AML。”不过，他还是说，“我觉得这很有趣。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Franziska M. Uhl et al. Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.
2.Baking Soda Boosts T Cells’ Ability to Fight Leukemia
https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120
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