Nat Biotechnol：科学家利用人工智能技术开发出了能以较高准确率预测肿瘤杀伤性细胞活性的特殊模型

开发个体化癌细胞免疫疗法的核心挑战就是识别出肿瘤反应性T细胞受体（TCRs）。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Identification of clinically relevant T cell receptors for personalized T cell therapy using combinatorial algorithms”的研究报告中，来自洛桑大学等机构的科学家们通过研究利用人工智能技术开发出了一种强大的预测模型，其或能识别出用于癌症免疫疗法的最具潜能的杀灭癌症的免疫细胞。当与其它算法相结合后，这种预测模型就能应用于个体化的癌症治疗，并根据每位患者机体的肿瘤特殊细胞组成来制定个体化疗法。

研究者Alexandre Harari表示，人工智能在细胞疗法中的应用是一项全新的领域，其或能改变游戏规则，且为患者提供新的临床选择。细胞疗法主要涉及从患者肿瘤中提取免疫细胞，并选择性地对其改造增强器抵御癌症的天然能力，随后在体外大量培养扩增后再将其输注回患者体内发挥作用。T细胞是白细胞或淋巴细胞两种主要类型的细胞之一，其能在血液中循环并巡逻找出病毒感染的细胞或癌变细胞。能穿透实体瘤的T细胞被称为肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs，tumor-infiltrating lymphocytes），然而并非所有的TILs都能有效识别并攻击肿瘤细胞。

仅有一小部分的TILs实际上是肿瘤反应性的，大多数都是“旁观者”，研究人员为自己设定的挑战就是识别少数配备能识别肿瘤抗原的T细胞受体的TILs。为了做到这一点，研究人员开发了一种新型AI驱动的预测模型—TRTpred，其能根据肿瘤反应性对T细胞受体进行排名；为了开发TRTpred，研究人员利用从转移性黑色素瘤患者机体中受体的235个T细胞受体进行研究，这些患者已经被分类为肿瘤反应性或非反应型。研究人员将携带每种T细胞受体的T细胞的全局基因表达（转录组）装载到机器学习模型中来识别能区分肿瘤反应性T细胞和非反应型T细胞的模式。

科学家利用人工智能技术开发出了能以较高准确率预测肿瘤杀伤性细胞活性的特殊模型

图片来源：Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02232-0

研究者Harari解释道，TRTpred能从一个T细胞群中进行学习，并创建一种规则来应用于新的细胞群中，因此，当面对新的T细胞受体时，这种模型或许就能读取转录组的特征谱并预测是否肿瘤具有反应性。TRTpred模型分析了42名癌症患者机体的TILs，包括黑色素瘤、胃肠癌、肺癌和乳腺癌，其能以90%的准确率识别出肿瘤反应性的T细胞受体。研究人员想进一步研究，通过应用二级算法过滤器来筛选那些具有“高亲和力”的肿瘤反应性T细胞（即能强烈结合肿瘤抗原的T细胞）来完善对TIL的选择过程。

TRTpred是确定T细胞受体是否具有肿瘤反应性或没有反应性的唯一预测指标，但一些肿瘤反应性的T细胞受体能非常强烈地与肿瘤细胞结合，且非常有效，而其它T细胞受体则仅能“懒洋洋”地完成该过程，区分强结合剂和弱结合剂或能转化为一定的功效。研究者表示，被TRTpred和二级算法标记为具有肿瘤反应性和较高亲和力的T细胞通常会被发现嵌入到肿瘤内部，而不是处于邻近的支持性组织（基质）中，这一发现或许与其它揭示有效的T细胞通常会深入肿瘤岛的研究结果相一致。随后研究人员引入了第三种过滤器来最大限度地识别多种肿瘤抗原，他们想要实现的就是最大化TILs靶向尽可能多的不同抗原的机会。

最后的过滤器是根据类似的物理和化学特性来将T细胞受体组织成不同组的，研究人员推测，在每个簇中的T细胞受体都能识别相同的抗原，因此他们在每个簇中都能选择一个T细胞受体进行扩增，这样就能最大限度地提高区分抗原靶点的机会。研究人员将TRTpred和过滤器的组合称之为MixTRTpred。为了验证他们的方法，研究者Harari及其同事在小鼠机体中培育了人类肿瘤，并从其TILs中提取T细胞受体，随后利用MixTRTpred系统来识别具有肿瘤反应性、较高亲和性及能靶向作用多种肿瘤抗原的T细胞，随后研究人员对来自小鼠机体的T细胞进行工程化修饰来表达这些T细胞受体，阐明了这些细胞在转移到小鼠体内后就能清除其体内的肿瘤组织。

研究者表示，这种方法有望克服当前基于TIL的疗法所面临的一些缺点，尤其是对于肿瘤并不会对当前疗法产生反应的患者。研究人员的共同努力是开发一种全新的T细胞疗法。最后研究者表示，我们将TRTpred与一种活动性的预测工具整合起来，开发出了一种用于个体化T细胞疗法的临床相关T细胞受体的组合性算法，其或能对患者机体衍生的异种移植物进行基准评估。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pétremand, R., Chiffelle, J., Bobisse, S. et al. Identification of clinically relevant T cell receptors for personalized T cell therapy using combinatorial algorithms. Nat Biotechnol (2024). doi：10.1038/s41587-024-02232-0