Science子刊：揭示细菌脂多糖诱导抑瘤素M表达从而触发重症哮喘中的气道炎症和粘液分泌机制

在一项新的研究中，来自美国基因泰克公司（Genentech）的研究人员确定了一种单分子，它可能解释了细菌如何能够引发一种较为严重的哮喘，这一发现首次确定了接触细菌成分和肺部气道极端炎症之间的“缺失环节”。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Oncostatin M expression induced by bacterial triggers drives airway inflammatory and mucus secretion in severe asthma”。

这项新的研究不仅阐明了一种严重的哮喘形式是如何影响患者的，而且进一步强调了细菌菌群失调（bacterial dysbiosis）---在接触致病菌时，有益细菌被破坏---如何影响脆弱的肺部。在研究过程中，科学家们已经知道细菌分子可以引发肺部气道的炎症活动，因为重症哮喘患者的细菌群体经常发生变化。然而，细菌加剧哮喘的确切机制仍不清楚。

为了寻求答案，这些作者将目光锁定在一种称为非2型炎症性哮喘的哮喘上，以找出它为何是最严重的炎症性呼吸道疾病之一。他们也已开始了开发一种定制疗法的艰巨任务。

这些作者描述了这项使人们更好地了解这种形式的哮喘的研究，以及开发专门针对非2型炎症性哮喘患者的疗法迈出的第一步。他们首先分析了细菌相关重度哮喘患者的细胞和组织，并将这些发现与轻度至中度哮喘患者以及完全没有哮喘的人的细胞和组织进行比较。

这些作者研究了57名重度哮喘患者、28名轻度或中度哮喘患者和16名健康人的气道活组织。关键的发现是抑瘤素M（oncostatin M, OSM）的异常高活性，OSM是一种与炎症和侵袭性免疫反应有关的蛋白，在重度哮喘患者中是独特存在的。此外，暴露于脂多糖（LPS）---细菌细胞壁的一种成分---触发了OSM的活性。

论文第一作者Sarah Headland博士写道，“细菌菌群失调和机会性细菌感染已在更严重的哮喘中被观察到，并可能导致更严重的哮喘。然而，驱动这些恶化的分子机制仍然不清楚。我们在这项新的研究中发现，细菌LPS诱导OSM表达，重症哮喘患者的气道活组织呈现出OSM驱动的转录特征。”

Headland补充说，“这种情况与炎症途径和粘液生成途径的激活相关。”她指出，使用“天然人类肺组织或人类上皮细胞和间质细胞，我们证实OSM对于驱动暴露于LPS后观察到的重症哮喘的病理生理特征是必要和充分的”。

虽然这一新的分析帮助科学家们对严重的细菌相关哮喘的潜在驱动因素有了更深刻的理解，但是他们的研究也提示着有朝一日一种单克隆抗体可能会阻断OSM。这些研究结果为患有这种被广泛称为非2型炎症性哮喘的疾病的患者提供了一线希望。

哮喘曾经被认为是一种单一的疾病，但是现在医生们了解到它是几种复杂但相关的疾病，具有不同的潜在诱因。重症哮喘有两个主要类别：2型炎症性哮喘和非2型炎症性哮喘。这两类中的每一类都是基于驱动该疾病的生物机制而划分的。例如，2型炎症性哮喘包括过敏性哮喘（allergic asthma）和嗜酸粒细胞性哮喘（eosinophilic asthma）。

美国哮喘与过敏基金会将过敏性哮喘定义为一种由过敏原引起的炎症性疾病，比如接触蟑螂、花粉、尘螨、霉菌或宠物皮屑。免疫系统的反应是产生过量的称为免疫球蛋白E（IgE）的免疫球蛋白（抗体）。极高的IgE水平会引起肺部气道的炎症。

LPS触发人类和小鼠肺组织中常见和独特的反应，并驱动系统反应。图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf8188。

2型炎症性哮喘的另一种形式是嗜酸粒细胞性哮喘，其特点是称为嗜酸粒细胞的白细胞水平高。这种类型的哮喘的一个特点是整个呼吸道普遍肿胀，从鼻腔区域到肺部最细的气道。患有这种形式的哮喘的人有喘息、气短、胸闷和肺功能异常等症状。

非2型炎症性哮喘已被定义为没有嗜酸粒细胞。然而，医生说这种形式的哮喘的特点是一系列问题，从肺部气道的极端炎症到呼吸短促和难以控制病情。在治疗方面，医学经验

然而，医生说，这种哮喘的特点是一系列问题，从肺部呼吸道的极端炎症到呼吸短促和难以控制

在治疗方面，医学专家也早就知道，非2型炎症性哮喘对吸入性糖皮质激素没有反应，其中吸入性糖皮质激素是一种标准的治疗方法，对其他形式的哮喘有效。因此，这些作者报道说，发现了一种与OSM相关的细菌菌群失调，为了解这种衰弱型疾病打开了一个新的窗口。

事实上，患有这种形式的哮喘的患者的需求明显没有得到满足，因为还没有一种特定的疗法能够解决这种疾病的独特表现。

这些作者发现当暴露于LPS或一种常见的细菌病原体---肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）---时，OSM会驱动核心哮喘特征，如炎症信号传导和过度的粘液分泌。鉴于OSM发挥了独特的作用，他们正在开发一种强效的单克隆抗体，可以阻断这种蛋白，抑制气道炎症的发生。

到目前为止，在小鼠模型中进行的实验结果似乎很有希望。希望能开发出一种可在人体临床试验中测试的治疗方法。在这些作者总结说，“总之，这些结果提供了一个科学依据，支持靶向OSM的治疗方法的临床开发，以防止哮喘进展。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Saba Ghassemi et al. Oncostatin M expression induced by bacterial triggers drives airway inflammatory and mucus secretion in severe asthma. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf8188.

2. Scientists discover 'missing link' in a severe form of asthma, paving the way to new therapy
https://medicalxpress.com/news/2022-04-scientists-link-severe-asthma-paving.html