STTT: BCL9调节CD8+T细胞改善肿瘤PD-1反应

2021年8月28日讯/生物谷BIOON/---到目前为止，PD-1阻断的总体有效率仍然不令人满意，部分原因是对肿瘤免疫微环境(时间)的了解有限。B细胞淋巴瘤9(BCL9)是Wnt途径的关键转录共激活因子，在肿瘤中高度表达。通过肿瘤中BCL9的基因缺失和药理抑制，作者发现在小鼠结肠癌模型中，BCL9抑制抑制肿瘤生长，促进CD8+T细胞肿瘤浸润，增强对抗PD-1治疗的反应。为了确定bcl9在时间调节中作用的潜在机制，应用单细胞RNA-seq技术揭示了bcl9抑制后肿瘤免疫微环境中的细胞景观和转录差异。CD155-CD226和CD155-CD96检查点在癌细胞/CD8+T细胞相互作用中起关键作用。这项研究指出了肿瘤免疫微环境中受bcl9抑制影响的细胞多样性，并为bcl9在调节CD226和CD96检查点中的作用提供了新的见解。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00730-0

结直肠癌(CRC)是全球第三种最常见的癌症。在过去的几年里，对大肠癌潜在的分子途径的重大新见解提供了几种新的治疗选择。然而，尽管化疗和联合靶向治疗方案取得了进展，大多数转移性结直肠癌患者的存活率仍然很低。因此，对更有效治疗的需求仍未得到满足。最近，新的治疗策略被开发出来，以重振针对癌细胞的免疫反应。其中一些已经成功地用于临床，例如，针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂对微卫星不稳定的结直肠癌有效。然而，仍然存在重大挑战，特别是对于微卫星稳定的CRC，其特点是对这些检查点抑制剂反应不佳。

Wnt信号通路是一条严格调控的受体介导的转导通路，参与胚胎发育和成人组织内稳态。它在CRC中发挥了重要作用，80%的患者样本显示腺瘤性大肠息肉病(APC)和β-catenin突变。在典型的Wnt信号中，卷曲受体激活调节β-catenin (β-cat)的表达/细胞内定位，β-cat与辅助激活因子如b细胞淋巴瘤9 (BCL9)及其同源物b细胞淋巴瘤9-like (B9L)结合，从而介导Wnt转录。作者先前针对bcl9和β-cat-hsBCL9CT-24之间的相互作用产生了一种有效和选择性的抑制剂，它通过减少调节性T细胞(Treg)来抑制癌细胞生长，促进细胞毒性T细胞在肿瘤内的浸润。

Wnt信号通过介导免疫逃避和免疫治疗抵抗进一步促进癌症的维持。肿瘤利用wnt介导的两种主要机制来破坏免疫反应的监视和细胞毒性。前者可促进Treg细胞的分化和活性，而后者可使CD8+效应T细胞(Teff)对肿瘤微环境的浸润程度最小化。因此，β-CAT的激活会导致T细胞排斥，对免疫治疗产生抵抗，并缩短结肠癌患者的生存期。靶向β-CAT阻断Wnt信号转导是一种很有前途的影响免疫监视和防止肿瘤起始和转移的策略。特别是，Wnt信号通路升高与免疫抑制表型有关，包括免疫细胞肿瘤浸润不足，这是CTLA-4和PD 1/程序性细胞死亡配体1 (PD- l1)免疫检查站抑制剂(如ipilimumab和pembrolizumab)的临床反应依赖的。最近的报道显示，将Wnt抑制剂与免疫肿瘤学(IO)疗法相结合可能在预防癌症进展方面具有协同作用。

单链RNA测序的工作流程

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00730-0

综上所述，作者发现BCL9抑制抑制肿瘤生长，促进CD8+T细胞肿瘤浸润，增强抗PD-1反应。单细胞RNA-SEQ显示CD226和CD96免疫检查点在时间上起重要作用。作者的分析证实了之前通过体外或动物模型进行批量测序的许多重要观察结果，并强调了BCL9在肿瘤免疫微环境中进一步研究的关键领域。这些发现将扩大对bcl9参与大肠癌发生的理解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mei Feng et al. BCL9 regulates CD226 and CD96 checkpoints in CD8+T cells to improve PD-1 response in cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:313.