EMBO J：能塑造肠道菌群的遗传肽类或能帮助预防肥胖和糖尿病发生

在健康科学的舞台上，肠道微生物组（gut microbiome）已经成为了近年来的明星角色，这些生活在我们肠道中的微生物不仅会影响机体的消化系统，还与多种慢性疾病有着千丝万缕的联系。从肥胖、糖尿病到心理健康问题，肠道微生物组的健康状况似乎在其中扮演着关键角色，然而，一个长期被忽视的问题是，肠道微生物组的健康仅仅取决于饮食吗？

近日，一篇发表在国际杂志The EMBO Journal上题为“Genetic variance in the murine defensin locus modulates glucose homeostasis”的研究报告中，来自悉尼大学等机构的科学家们通过研究给出了一个令人惊讶的答案，即基因也在其中也发挥着重要作用。

WHO数据显示，全球约有4.63亿成年人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将上升至5.78亿，而在澳大利亚，仅2024年，肠道健康补充剂行业的价值就超过了4亿澳元，这些数据表明，肠道健康与慢性疾病之间的联系已经引起了全球范围内的广泛关注。然而，尽管已有大量研究将肠道微生物组与慢性疾病联系起来，但大多数研究都集中在饮食和生活方式对肠道微生物组的影响上，而忽略了基因的作用。

文章中，研究人员首次揭示了基因如何通过产生特定的肽（peptides）来塑造肠道微生物组从而影响宿主的健康，他们在澳大利亚的670只杂交小鼠（Diversity Outbred in Australia, DOz）中进行了遗传定位研究，发现了一个位于第8号染色体上的全基因组显著位点（QTL），该位点包含17个防御素基因，通过系统遗传学方法，研究人员确定了α-防御素26（Defa26）是该区域的致病基因。

为了验证这一发现，研究人员合成了Defa26并在两种具有不同内源性Defa26表达水平的小鼠品系中进行了饮食补充实验；在内源性表达水平较低的C57BL/6J小鼠中，Defa26的补充能改善胰岛素敏感性并降低肠道通透性，而在内源性表达水平较高的A/J小鼠中，Defa26补充则会导致低胰岛素血症、葡萄糖耐受不良和肌肉消耗。通过肠道微生物组和血浆胆汁酸分析，研究人员发现，这些效应可能是由于微生物胆汁酸代谢失调所致。

对670只澳洲杂交种小鼠的胰岛素敏感性进行遗传定位研究

这项研究的亮点在于揭示了宿主基因与肠道微生物组之间的直接联系，以及这种联系如何影响宿主的代谢健康。研究人员发现，某些小鼠的基因能产生一种名为α-防御素的天然肽，这些肽在肠道微生物组中扮演着“园丁”的角色，在促进有益细菌生长的同时还能抑制有害细菌的繁殖，这种基因调控的微生物组塑造机制，或为理解肠道微生物组如何影响健康提供了全新的视角。此外，研究人员还发现，α-防御素肽在人类中也存在，这为将这些发现应用于人类健康提供了可能。David James教授表示，我们机体的DNA在塑造健康的肠道微生物组方面发挥着积极作用，这些微生物塑造肽如果能被利用，未来有望会成为对抗肥胖和糖尿病的新武器。

这项研究不仅揭示了基因在塑造肠道微生物组中的作用，还强调了个性化医疗的重要性。研究人员发现，某些小鼠品系从防御素肽的补充中受益，而其他品系则没有受益，甚至会变得更糟，这就说明，未来的治疗策略需要根据个体的基因特征来定制，而不是采用一刀切的方法，正如Stewart Masson博士所说，我们需要了解不同个体和微生物组对相同治疗的反应，无论是防御素肽还是已经使用的常见药物。后期研究人员还将进一步研究探索其在人类健康中的应用，他们希望在人类中能测量这些肽并研究其与代谢健康和微生物组之间的关系。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stewart W C Masson,Rebecca C Simpson,Harry B Cutler，et al. Genetic variance in the murine defensin locus modulates glucose homeostasis, The EMBO Journal (2025). DOI:10.1038/s44318-025-00555-5.