2022年2月18日Science期刊精华

2022年2月24日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年2月18日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：怀孕期间暴露于内分泌干扰物的混合物负面影响儿童的大脑发育和语言习得
doi:10.1126/science.abe8244

在一项新的研究中，来自意大利米兰大学、瑞典乌普萨拉大学和哥德堡大学等研究机构的研究人员通过将人类群体研究与针对细胞和动物模型的实验联系起来，提供了证据表明内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemical, EDC）的复杂混合物影响儿童的大脑发育和语言习得。通过他们的新方法，他们表明，多达54%的孕妇接触到了实验确定的令人担忧的EDC水平。虽然目前的风险评估是逐个地研究EDC，但是这些发现表明，未来的风险评估方法需 要考虑到EDC的混合物。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“From cohorts to molecules: Adverse impacts of endocrine disrupting mixtures”。

图表显示了这项研究的整体框架，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abe8244。

越来越多的证据表明，我们不断接触的环境化学物可能具有干扰内分泌的特性，因此可能对人类和动物的健康和发育造成危害。每年都会有大量新化合物的释放，作为一系列商品的市场授权和生产过程的一部分，这些商品主要 是塑料衍生物，而不仅仅是塑料衍生物，从水、食物和空气等多种来源进入人体。

虽然单个化学物的暴露水平通常低于现有的极限值，但暴露于复杂混合物中的相同化学物仍会影响人类健康。然而，所有现有的风险评估，以及由此确立的限值，都是基于对化学物的逐一检查。因此，非常有必要测试是否有可 能采取另一种策略，即在流行病学和实验环境中，对现实生活中接触的实际混合物进行测试。欧盟资助的EDC-MixRisk项目着手解决这一未满足的需求。

2.Science：揭示一类新的分子可修复神经障碍中的血脑屏障缺陷
doi:10.1126/science.abm4459

许多令人印象深刻的大脑病变与主要的脑血管缺陷密切相关，而目前由于缺乏药物，这些缺陷无法得到治疗。在一项新的研究中，来自比利时布鲁塞尔自由大学的研究人员取得特别有希望的发现：他们不仅开发出一类新的特异 性校正这些功能障碍的分子：工程化的Wnt，而且还在完全不同的大脑病变的小鼠模型中展示了它们的有效性。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Engineered Wnt ligands enable blood- brain barrier repair in neurological disorders”。论文通讯作者、布鲁塞尔自由大学科学学院分子生物学系教授Benoit Vanhollebek博士。

Wnt7a配体在血脑屏障缺陷治疗中的应用，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm4459。

Vanhollebek团队专门研究脑血管及其功能障碍。通过研究在胚胎期控制这些血管形成的蛋白，他们认为他们可以确定具有良好治疗潜力的靶标：Gpr124/Reck膜复合物，它的作用之前已在神经发育背景下揭示出。他们发现的证 据是通过开发靶向Gpr124/Reck膜复合物的分子，他们成功地减缓了小鼠胶质母细胞瘤（最常见的成年原发性脑癌）的进展，并减少了中风后的病变。

3.Science：首次解析出伴肌动蛋白的三维结构图
doi:10.1126/science.abn1934

肌和骨骼肌作为可靠的生物机器的功能，归功于它们最小的收缩结构---肌节（sarcomere）---的非凡精确的组装。这些肌肉产生将血液输送到所有器官的能量，并使身体运动---从呼吸到短跑---需要数百万个蛋白组分的协调 组装，这些蛋白组分是由人体最大的蛋白--肌联蛋白（titin）、伴肌动蛋白（nebulin）和遮蔽蛋白（obscurin）---协调的。

小鼠骨骼肌细丝表面上的伴肌动蛋白的原位结构。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn1934。

由于其巨大的尺寸，研究这些蛋白充满了技术挑战。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子生理学研究所的研究人员使用前沿的电镜技术获得了首个高分辨率的伴肌动蛋白三维图片，其中伴肌动蛋白是一种巨大的肌动 蛋白结合蛋白，是骨骼肌的重要组成部分。这一发现使我们有机会更好地了解伴肌动蛋白的作用，因为它的尺寸很大，而且很难从肌肉中提取出天然状态的伴肌动蛋白，这就使得它的功能一直很模糊。相关研究结果发表在2022 年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Structures from intact myofibrils reveal mechanism of thin filament regulation through nebulin”。

这些作者利用低温电子断层扫描术（cryo-ET）解析出伴肌动蛋白的结构，细节令人印象深刻。他们的发现可能会带来治疗肌肉疾病的新方法，因为伴肌动蛋白的基因突变伴随着肌肉力量的急剧下降，这被称为线状体肌病 （nemaline myopathy）。

4.Science：在禁食期间，半胱氨酸阻止TORC1过度激活
doi:10.1126/science.abc4203

TORC1（target of rapamycin complex 1）信号通路是生长和代谢的一种主要调节因子。当营养物充足时被激活，TORC1促进生物合成并抑制诸如自噬之类的分解代谢过程。然而，在禁食动物的脂肪体中，TORC1的活性是动态的。在进食的动物中，TORC1被激活到最大值，在禁食开始时，TORC1受到急性下调，随后通过自噬过程中蛋白质分解产生的氨基酸，部分和逐步地重新激活。这种重新激活提示了一种模型，即TORC1达到一个特定的活性阈值，允许最小的合成代谢与诸如自噬之类的分解代谢同时发生。

在一项新的研究中，为了分析TORC1的动态是如何实现的，来自美国、德国和法国的研究人员使用了筛选方法，将代谢组学与遗传学相结合，并在完整的动物体内开发了特定的重同位素追踪方法。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting”。

半胱氨酸代谢在一个负反馈回路中起作用，以维持禁食期间的自噬。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abc4203。

一项检测在低蛋白饮食中缺乏的氨基酸在动物健康时中的作用的筛选发现，半胱氨酸是一种有效的生长抑制剂。在禁食期间，半胱氨酸浓度因溶酶体半胱氨酸通过dCTNS输出而升高，其中dCTNS的哺乳动物同源蛋白cystinosin是导致一种称为胱氨酸病（cystinosis）的溶酶体贮存病的原因。dCTNS的缺失和过度表达分别降低和提高了禁食动物的半胱氨酸浓度，为这些作者提供了一种在体内操纵半胱氨酸水平的遗传手段。对禁食动物的平行代谢组学分析显示，禁食期间三羧酸（TCA）循环中间物的浓度增加。

5.Science：首次在分子水平上揭示SARS-CoV-2变体奥密克戎感染人体细胞机制
doi:10.1126/science.abn7760

在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员对SARS-CoV-2变体奥密克戎（Omicron）的刺突蛋白进行了世界上首次分子水平的结构分析。这种分析是通过使用低温电镜在近原子分辨率下进行的，揭示了发生大 量突变的奥密克戎如何附着和感染人体细胞。相关研究结构于2022年1月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Omicron variant: Antibody evasion and cryo-EM structure of spike protein–ACE2 complex”。

Omicron刺突蛋白的低温电镜结构。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7760。

论文通讯作者、英属哥伦比亚大学生物化学与分子生物学系教授Sriram Subramaniam博士说，“了解这种病毒刺突蛋白的分子结构非常重要，因为它将使我们在未来开发出针对奥密克戎和相关变体的更有效的治疗方法。通过分 析这种病毒感染人体细胞的机制，我们可以开发出更好的治疗方法来破坏这一过程并中和这种病毒。”

对奥密克戎刺突蛋白的结构分析显示几个突变（R493、S496和R498）在这种刺突蛋白和称为ACE2的人类细胞受体之间产生了新的盐桥和氢键。这些作者得出结论：这些新的氢键似乎增加了结合亲和力---这种病毒如何强烈地附 着在人体细胞上，而其他的突变（K417N）减少了这种氢键的强度。

Subramaniam博士说，“总的来说，这些研究结果表明奥密克戎比原始的SARS-CoV-2具有更大的结合亲和力，其水平与我们在Delta变体中观察到的更相近。尽管发生了如此广泛的突变，奥密克戎仍能保持它与人类细胞结合的能 力，这一点非常值得关注。”

6.Science：新研究在针对SARS-CoV-2变体的抗体反应方面有了新的见解
doi:10.1126/science.abm5835

在一项新的研究中，来自德国神经退行性疾病中心（DZNE）和夏里特医院的研究人员提出了关于针对冠状病毒SARS-CoV-2的免疫反应的新发现。他们的研究是基于对感染这种病毒的Beta变体所引起的抗体的调查。他们得出结论 ，Beta变体可以对多种SARS-CoV-2毒株赋予广泛的免疫力，这可能有利于保护人们免受目前流行的Delta变体和Omicron变体以及未来SARS-CoV-2变体的影响。他们认为在制定疫苗接种战略时应考虑到这一方面。相关研究结果 于2022年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Beta variant infection elicits potent lineage-specific and cross-reactive antibodies”。

Beta变体特异性抗体的结合、中和和结构，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm5835。

论文共同通讯作者、DZNE研究员Momsen Reincke博士说，“SARS-CoV-2的Beta变体显示出与野生型（该病毒的原始毒株）的明显差异。在当前占主导地位的Omicron变体出现之前，它是与野生型进化距离最远的病毒形式，现有 的新冠疫苗就是针对野生型开发的。我们有兴趣了解更多关于对这一变体的确切抗体反应---看看能从中得出什么关于对其他变体的免疫反应的结论。由于这种冠状病毒可能会继续突变，我们对我们发现的抗体是否只针对Beta变 体或具有更广泛的潜力感兴趣。”

7.Science：评估亚马逊水电规划
doi:10.1126/science.abj4017

水力发电项目在世界许多地方激增。它们在电力供应方面带来的好处往往被环境成本所抵消。在一次国际合作中，Flecker等人提出了一项研究，旨在面对亚马逊流域的水电扩张，优化生态系统服务的保留。这些作者发现，同时考虑多个标准（泥沙运输、河流连通性、流量调节、鱼类生物多样性和温室气体排放）对于优化大坝的规模和位置是必要的，而且规划的地理尺度也是关键（较小规模的计划带来的好处在流域尺度上可能是有害的）。他们的计算方法允许单独评估每个权衡或同时评估所有权衡，并广泛适用于其他流域环境。

8.Science：研究文化历史的生态方法
doi:10.1126/science.abl7655

由于手稿的物理退化和破坏，包括图书馆的火灾，欧洲中世纪的大部分叙事文学已经随着时间的推移而丢失。Kestemont等人的研究表明，生态学中用于估计未见过的物种数量的现有方法可以应用于代表文化艺术品的丰度数据，以估计古代文化领域几个世纪以来所遭受的损失。这些作者得到的估计结果不仅证实了来自书本历史的现有假设，而且还揭示了迄今为止未被注意到的意外的地理差异。例如，孤岛文学，如冰岛和爱尔兰的文学，结合了令人惊讶的强大的文化持久性和较高的分布均匀性。

9.Science：蜥蜴尾巴自割的仿生断裂模型
doi:10.1126/science.abh1614

当受到攻击时，蜥蜴会甩掉尾巴，作为逃离捕食者的一种方式，同时留下一个摆动的诱饵来转移敌人的注意力。大多数时候，蜥蜴的尾巴需要牢固地粘附在一起，但它也必须有一个在正常活动中不会参与的快速释放机制。Baban等人为蜥蜴尾巴的牢固粘附设计了一个多尺度的层次模型。蜥蜴尾巴断裂表面的显微镜数据显示，断裂面由蘑菇状支柱组成，其顶部有纳米孔。这些支柱使蜥蜴尾巴在张力和剥离模式下的粘附力增强，但在振荡弯曲过程中能够断裂。这些作者使用聚合物模型和建模证实了他们的假设。

10.Science：北美老鹰铅中毒的群体统计学意义
doi:10.1126/science.abj3068

虽然它是自然发生的，但在工业革命期间，铅的含量增加，并对人类和动物造成了严重的问题。自19世纪中期以来，人们努力限制环境中的人为铅源，而且这些努力基本上被认为是成功的。尽管取得了这一进展，人源性铅仍然是对野生动物的一种未被重视的威胁。Slabe等人研究了从美国各地的秃鹰和金鹰身上收集的样本中的铅含量。他们发现，所有采样的动物中几乎有一半都有慢性的、有毒的铅含量。群体建模表明，这些水平高到足以抑制这两种物种的群体数量增加。（生物谷 Bioon.com）