Adv Sci：南方医科大学郭燕舞等团队通过靶向小胶质细胞CD49a抑制神经炎症，并展现出帕金森病的治疗潜力

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）固有的免疫调节哨兵。病理刺激下，小胶质细胞发生形态与功能的动态改变，并通过多样化分子应答调控神经炎症级联反应。小胶质细胞介导的神经炎症对神经稳态的作用具有双重性：急性炎症的及时消退可产生有益效应，而未被消解的炎症则会诱发神经毒性级联反应。

这种致病级联反应由小胶质蛋白酶、细胞因子和氧化应激物介导，形成自我延续的神经毒性反馈回路。因此，通过选择性且可药物治疗的途径，针对慢性神经炎症中的过度活化小胶质细胞，具有解决当前神经退行性疾病治疗挑战的巨大潜力。

整合素α1（CD49a），称为非常晚抗原1（VLA-1），由Itga1基因编码。最初被鉴定为末端T细胞分化的标志物，出现在异质抗原或有线原刺激后的晚期激活阶段。CD49a是一种主要跨膜受体，已在多种白细胞群体中被检测到。

值得注意的是，细胞因子诱导的CD49a激活会触发外入和内外信号通路，介导细胞粘附、免疫调节和炎症级联调控。CD49a作为组织常驻淋巴细胞的生物标志物，并关键调节多种生物过程。组织驻留巨噬细胞（trM）在先天免疫中发挥关键作用，同时表现出显著的组织特异性。

肝脏是组织驻留巨噬细胞含量最高的器官，其中CD49a⁺肝内巨噬细胞可组成性高表达细胞因子以及成熟活化标志物。在病毒性心肌炎中，信号蛋白 7A 可激活CD49a⁺心肌巨噬细胞分泌促炎因子，促进炎症进展与疾病恶化。

整合素 α1β1 介导的Fc-γ 受体Ⅰ 信号激活可增强嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的促炎M1 表型相关通路，显著提升其抗肿瘤疗效。研究推测，作为中枢神经系统固有巨噬细胞的小胶质细胞，其表面的CD49a 可能参与慢性神经炎症的调控，但该分子在小胶质细胞中的表达动态及生理功能仍需进一步实验验证。

帕金森病是继阿尔茨海默症之后第二大常见的神经退行性疾病，小胶质细胞介导的神经炎症是帕金森病的核心病理特征，其始于疾病前驱期，并贯穿疾病全程直至终末期。但CD49a 是否参与帕金森病的发病与进展、能否成为潜在治疗靶点，目前尚未明确。

药物抑制CD49a可缓解神经炎症并改善PD小鼠模型中的运动障碍（摘自Advanced Science）

本研究旨在探讨CD49a在过度活化小胶质细胞中对PD致病机制的影响，并进一步阐明下游信号传导通路。借助转录组数据库、脂多糖（LPS）诱导的帕金森病小鼠模型及经LPS/干扰素γ（IFN-γ）刺激的小胶质细胞，研究证实CD49a在持续过度活化的小胶质细胞中表达显著上调。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的慢性帕金森病小鼠模型中，小胶质细胞特异性敲低CD49a可减轻小胶质细胞活化程度、保护多巴胺能神经元免于退变并改善运动功能障碍。

此外，通过对小鼠黑质区分离的小胶质细胞进行转录组测序及功能验证，研究不仅验证了上述结论，还明确了其关键下游信号通路。最后，本研究提出一种靶向CD49a的多肽治疗策略，以期加速帕金森病治疗方案的临床转化进程。