Nat Commun：揭示帕金森病中的α-突触核蛋白聚集物通过溶酶体胞吐作用在大脑中扩散

在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和宾夕法尼亚大学的研究人员提出α-突触核蛋白的聚集物通过一种细胞废物排出过程在帕金森病患者的大脑中扩散。在这种称为溶酶体胞吐（lysosomal exocytosis，也称为溶酶体外排，或者溶酶体分泌）的过程中，神经元会排出它们无法分解和回收的蛋白废物。这一发现可能会解决帕金森病的一个谜团，并导致治疗或预防这种神经系统疾病的新策略。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Lysosomal exocytosis releases pathogenic α-synuclein species from neurons in synucleinopathy models”。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院神经科学助理教授Manu Sharma博士说，“我们的结果还表明，溶酶体胞吐可能是处理神经元中聚集的和难降解的蛋白的一种普遍机制，在正常、健康的情况下和在神经退行性疾病中都是如此。”

帕金森病是一种以神经元死亡为特征的疾病，这种死亡会在整个大脑中扩散，通常会持续几十年。这种疾病最著名的特征是导致手部震颤、肌肉僵硬、步态缓慢和其他正常运动的障碍。但它会影响广泛的大脑区域，导致许多不同的症状，包括晚期时的痴呆症。在美国，大约有100万人患有帕金森病。现有的治疗方法可以缓解一些运动异常，但不能阻止疾病进展---主要是因为科学家们没有完全了解这一过程。

在过去几十年的帕金森病研究中出现的一项重要发现是，这种疾病中的神经元死亡是随着神经元中α-突触核蛋白的异常聚集物在大脑中的扩散而发生的。这种扩散是一种类似感染的连锁反应过程，在这种过程中，这些异常的α-突触核蛋白聚集物诱使正常的α-突触核蛋白加入它们，并随着它们的增大而断裂成较小的聚集物继续传播。在小鼠和非人类灵长类动物中开展的实验已表明，将这些异常的α-突触核蛋白聚集物注射到它们的大脑中可以启动这种传播，以及一些类似帕金森病的神经变性。但是，神经元如何将它们传递给其他神经元的细节在此之前一直没有得到很好的理解。

在这项新的研究中，Sharma博士和他的团队通过对帕金森病小鼠模型的详细研究发现，能够扩散并导致神经变性的α-突触核蛋白聚集物起源于神经元内。他们发现，这些聚集物然后聚集在细胞中称为溶酶体的细胞器内部。

研究人员发现有证据表明，α-突触核蛋白聚集体在溶酶体内没有很好地分解，这种聚集体与紧密的键结合在一起，形成一种称为“淀粉样”的紧密贴合/紧密层状结构；相反，人们经常发现它们只是从它们的原始神经元中被抛弃

溶酶体含有酶，可以将蛋白和其他分子废物分解或“裂解”成它们的构成单元（building block），本质上是消化和回收它们。但是，这些作者发现的证据表明α-突触核蛋白聚集物在溶酶体中并没有被很好地分解；相反，它们经常被发现只是从其起源的神经元中排出。在这种称为溶酶体胞吐的过程中，溶酶体移动到细胞膜并与之融合，因此溶酶体内含物被原封不动地排放到细胞周围的液体中。这一发现有助于解决该领域的一个争论激烈的问题。

图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-32625-1。

这些作者还在进一步的实验中发现，通过降低溶酶体胞吐速度，可以减少可传播的α-突触核蛋白聚集物的明显浓度。Sharma博士说，这提示了一种未来治疗帕金森病的新方法。

他说，“我们还不知道，但是如果神经元将这些α-突触核蛋白聚集物保持在溶酶体内，可能会更好，即使从长远来看，也是如此。我们在一些遗传性疾病中看到了类似的溶酶体功能损害，但这并不一定会导致帕金森病的进展。”

Sharma博士强调，包括遗传研究在内的先前研究不仅将溶酶体异常与帕金森病联系起来，而且还与许多其他神经退行性疾病联系起来。这提示着溶酶体胞吐可能是这些疾病中蛋白聚集物扩散的一种通用机制--而且可能是治疗和预防的一种通用靶标。他和他的团队目前正在对溶酶体在阿尔茨海默病中的作用进行后续研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ying Xue Xie et al. Lysosomal exocytosis releases pathogenic α-synuclein species from neurons in synucleinopathy models. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-32625-1.

2. Discovery illuminates how Parkinson's disease spreads in the brain
https://medicalxpress.com/news/2022-09-discovery-illuminates-parkinson-disease-brain.html