《JAMA·精神病学》：科学家发现氯胺酮改善难治性抑郁障碍的新机制！

重度抑郁障碍（MDD）和双相抑郁是一个重要的公共卫生问题[1]，患者常伴随无价值感、悲观、绝望等一系列消极观念[2]，从而对生活事件产生认知偏差，对自己、世界以及未来产生消极看法[3]。

既往的认知研究表明，人们会在经历新的生活事件后产生信念更新[4]。对于健康群体而言，好消息后的信念更新多于坏消息后的信念更新，即信念更新通常是不对称的[5]。

例如，当有人预估他们患癌症的可能性为10%，然后得知普通人群中患癌症的平均概率为30%，此为坏消息，但在得知这个概率后他们并没有在第二次测量时更新他们的估计值；而如果一个人了解到患癌症的可能性低于自己的预期，例如估计自己患癌症的概率为40%，然后得知平均概率为30%，此为好消息，那么他们会大幅更新自己的估计值使其更接近平均概率[6]。这种效应被认为是乐观偏见的基础，而乐观偏见对保持身心健康至关重要。

尽管在健康人群中不断观察到对好消息的选择性更新，但抑郁障碍患者在信念更新方面缺乏乐观偏见，并对未来抱有持续的负面预期[7]，这一特征也被认为在抑郁症状的维持和潜在的治疗耐药性中起着重要作用[8]。

近期一篇由巴黎索邦大学脑研究所的Hugo Bottemanne和Liane Schmidt等人发表在JAMA Psychiatry上的研究表明，氯胺酮改善难治性抑郁障碍（TRD）患者的抑郁症状与信念更新过程有关，揭示了氯胺酮对TRD患者产生快速抗抑郁作用的可能机制。 

TRD是造成抑郁障碍残疾负担的重要因素，也是精神医学领域的重大挑战之一。通常，TRD患者的抑郁症状更加突出，有着更高的自杀风险，治疗上，TRD对药物应答较差，常需要联合多种抗抑郁药物。这不仅增加了药物不良反应出现的风险，更是增加了疾病伤残负担。研究表明，有约1/3的抑郁障碍患者为TRD[9]，所以寻找新的治疗方法显得格外重要。

在过去十年里，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂氯胺酮，作为治疗TRD的新型抗抑郁药物逐渐走入大家视线[10]。有研究发现，氯胺酮具有快速抗抑郁的临床效应，其药物浓度可在24小时内达到峰值[11]。此外，另一项研究表明，单次静注氯胺酮可以持续改善消极信念[12]。但我们对氯胺酮在TRD中的认知作用及其与临床改善间的关系知之甚少，也尚不清楚氯胺酮如何影响TRD患者的信念更新机制。

那么，氯胺酮与信念更新间有何关系？又通过什么机制改变信念更新？这种潜在的认知效应又如何与氯胺酮在TRD上的抗抑郁效应联系起来呢？

接下来就一起来看看这个研究是如何开展的。

研究共纳入26名TRD患者及30名健康受试者，纳入标准为：18-70岁；根据DSM-5诊断标准诊断为MDD或双相抑郁；蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）得分大于20分；TRD定义为对至少2种抗抑郁药物治疗无效；Maudsley分级法评分大于7分。排除TRD除外的精神疾病及神经疾病、过去12个月内存在物质依赖史、既往娱乐性使用过氯胺酮者。

TRD患者在一周内共静注3剂氯胺酮（0.5 mg/kg），用MADRS测量抑郁症状，用信念更新任务测量信念更新，分别在首次输注前24小时（T0）和第一次输注后4小时（T1）以及第三次输注氯胺酮（T2）后4小时进行评估。健康对照组则不接受氯胺酮注射，在基线及T2接受信念更新测试。

其中，研究共使用了120个不良生活事件，并将其随机分配到三个列表中，每个列表对应一个时间点（T0, T1, T2）。信念更新任务测量了因变量-信念更新（UPD），它反映了参与者在被提供经历特定不良生活事件的实际概率后，首次信念估计（E1）和第二次信念估计（E2）之间的差异。 

研究结果显示，在首次输注氯胺酮的4小时后（T1），MADRS评分从基线的37分下降至33分，在T2时下降至27分，即氯胺酮治疗可使MADRS评分迅速、显著下降（z=3.33, P=0.001），并在1周后仍显著低于基线评分（z=4.1, P＜0.001）。

另外，在氯胺酮对乐观偏见的影响方面，结果表明，在首次输注氯胺酮的4小时后（T1），与健康对照组的基线测试和顺序测试相比，相较于坏消息，TRD患者在接受到好消息后更易发生信念更新。乐观偏见的出现与治疗1周后的抑郁症状呈负相关，即在信念更新中表现出较强乐观偏见的患者同时也有着较少的抑郁症状（r=-0.4, P=0.04, 95% CI: -0.32-0.33）。

A. 折线图显示了在好消息和坏消息后观察到的平均信念更新。B. 26例TRD患者氯胺酮治疗1周后抑郁评分与信念更新的相关性

本研究使用了一个根据强化学习（RL）算法建立的模型，结果显示，好消息后的信念更新程度大于坏消息，即治疗后，相较于坏消息，TRD患者在接受好消息后更易发生信念更新。

箱线图显示的IQR是通过将RL模型与观察到的信念更新相结合而获得，研究对象为26名TRD患者（A）和30名健康对照参与者（B）。箱线图旁的抖动散点显示个体LRs，每个点代表1名患者。aP <0.05

通过中介分析发现，信念更新在氯胺酮和抑郁症状之间起到间接中介效应，即氯胺酮引起的信念更新效应在治疗后1周时介导了其临床抗抑郁疗效。

箱线图显示了信念更新偏差的IQR和MADRS在氯胺酮治疗前24小时和治疗后1周的得分。箱线图中的黑线显示中值，每个箱线图左侧的抖动散点显示单个患者

本次研究再次证实了氯胺酮能快速、持续地降低抑郁症状，并创新性地着眼于TRD患者的信念更新机制。发现注射氯胺酮的TRD患者有着比基线水平更强的乐观偏见，这与患者治疗1周后MADRS评分的降低相关，并在氯胺酮及其1周后的临床疗效间起到了部分中介作用。

研究仍有一些局限性。首先，研究无法推断氯胺酮对TRD患者影响的特异性；另外，研究中，患者是在以往的抗抑郁治疗方案之外联合氯胺酮，以实现更强、更持久的抗抑郁效应，这些不同类型的抗抑郁治疗策略也可能调节信念更新。

总之，此研究的这些发现揭示了氯胺酮快速抗抑郁作用的潜在机制，这将是理解速效抗抑郁药物认知效应的新思路。

参考文献：

[1] World Health Organization. Depression. Accessed September 13, 2021. https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/depression

[2] Roiser JP, Sahakian BJ. Hot and cold cognition in depression. CNS Spectr. 2013;18(3):139-149.

[3] Beck AT. The evolution of the cognitive model of depression and its neurobiological correlates. Am J Psychiatry. 2008;165(8):969-977.

[4] Sharot T, Garrett N. Forming beliefs: why valence matters. Trends Cogn Sci. 2016;20(1):25-33.

[5] Sharot T, Korn CW, Dolan RJ. How unrealistic optimism is maintained in the face of reality. Nat Neurosci. 2011;14(11):1475-1479.

[6] Sharot T. The optimism bias. Curr Biol. 2011;21(23): R941-R945.

[7] Kube T, Rief W, Gollwitzer M, Gärtner T, Glombiewski JA. Why dysfunctional expectations in depression persist - results from two experimental studies investigating cognitive immunization. Psychol Med. 2019;49(9):1532-1544.

[8] Rief W, Joormann J. Revisiting the cognitive model of depression: the role of expectations. Clin Psychol Eur. 2019;1(1):1-19.

[9] Machado-Vieira R, Salvadore G, Diazgranados N, Zarate CA Jr. Ketamine and the next generation of antidepressants with a rapid onset of action. Pharmacol Ther. 2009;123(2):143-150. [10] Krystal JH, Abdallah CG, Sanacora G, Charney DS, Duman RS. Ketamine: a paradigm shift for depression research and treatment. Neuron. 2019; 101(5):774-778.

[11] Sumner RL, Chacko E, McMillan R, et al. A qualitative and quantitative account of patient’s experiences of ketamine and its antidepressant properties. J Psychopharmacol. 2021;35(8):946-961.

[12] Hasler G, Suker S, Schoretsanitis G, Mihov Y. Sustained improvement of negative self-schema after a single ketamine infusion: an open-label study. Front Neurosci. 2020;14:687.