Theranostics: 镥-177治疗衰老的潜在作用

尽管在NETTER-1试验中，无进展生存率有了显著改善，但¹⁷⁷Lu DOTATATE的肽受体放射性核素治疗（PRRT）仍然是一种非治疗性治疗，延长总生存率的证据有限。最近的研究通过多轮治疗中¹⁷⁷Lu的肿瘤摄取差异来解释胰腺肿瘤和小肠肿瘤之间的这些差异。

这些结果不仅表明受肿瘤形态和扩散影响的患者在肿瘤摄取方面存在固有差异，而且表明对每一轮治疗的生物反应也存在差异。因此，有必要对¹⁷⁷Lu DOTATATE治疗的生物反应进行直接测量，以解释这些个体的放射生物学差异，并在考虑¹⁷⁷Lu的物理辐射剂量和对该辐射剂量的（放射）生物反应的情况下建立剂量-反应关系。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923536/         

近日，来自牛津大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Imaging DNA damage response by γH2AX in vivo predicts treatment response to Lutetium-177 radioligand therapy and suggests senescence as a therapeutically desirable outcome”的文章，该研究表明衰老在镥-177治疗效果中发挥着不可或缺的作用。

基于镥-177的放射性核素疗法，如¹⁷⁷Lu-DOTATE和¹⁷⁷Lu-PSMA，尚未建立有效的吸收剂量-反应关系。神经内分泌癌和前列腺癌固有的生物学异质性可能使建立基于队列的剂量反应关系的前景变得不可实现。相反，一种基于个体的方法，监测每个肿瘤内的剂量反应，可以提供监测治疗效果的必要指标。

细胞毒性更强的DNA损伤类型之一是DNA双链断裂（DSB）。作为DNA损伤修复的一部分，一种组蛋白异构体H2A.X在DSBs位点周围被ATM、ATR和DNA-PKcs等激酶磷酸化。H2A.X的S159磷酸化形式被命名为γH2AX。之前研究结果表明，放射性标记的修饰抗γH2AX抗体111In抗γH2AX-TAT能够对DNA双链断裂损伤进行成像。

研究者开发了一种双同位素SPECT成像策略，以监测¹⁷⁷Lu-DOTATE和¹¹¹In-抗γH2AX-TAT之间关系随时间的变化，¹¹¹In-γH2AX-TAT是一种改良的放射性标记抗体，可在携带大鼠胰腺癌症异种移植物的小鼠中成像DNA双链断裂。在体外和离体肿瘤切片中进一步研究了¹⁷⁷Lu-DOTATE暴露后γH2AX病灶、细胞凋亡和衰老的动力学。

结果表明：双同位素SPECT成像可以提供个体化的肿瘤剂量反应，可用于预测镥-177的治疗效果。这种生物剂量计指标似乎取决于衰老诱导的程度，并表明衰老在镥-177治疗效果中发挥着不可或缺的作用。

在治疗开始后第42天，用16.8 MBq的177Lu-DOTATATE治疗小鼠，对其肿瘤进行体外分析。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923536/

综上所述，本研究强调了镥-177治疗衰老的潜在作用，这是体内观察到的治疗成功的持续γH2AX反应的潜在原因，因此有必要作为放射性核素治疗的潜在理想结果进行进一步研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Edward O’Neill et al. Imaging DNA damage response by γH2AX in vivo predicts treatment response to Lutetium-177 radioligand therapy and suggests senescence as a therapeutically desirable outcome. Theranostics. 2023 Feb 21;13(4):1302-1310. doi: 10.7150/thno.82101.