MG53通过调节非小细胞肺癌中G3BP2的活性来抑制肿瘤进展和应激颗粒形成

癌细胞通过过度形成应激颗粒(SGs)而对化疗干预产生耐药性，这些应激颗粒是由致癌蛋白G3BP2调节的。选择性调控G3BP2/SG信号是治疗非小细胞肺癌的一种潜在手段。作者发现，作为TRIM蛋白家族(TRIM72)的一员，MG53可以调节G3BP2的活性，从而控制肺癌的进展。MG53缺失导致MG53 -/-小鼠肺癌的进行性发展。

在小鼠非小细胞肺癌细胞异体移植后，血流中MG53持续升高的转基因小鼠显示肿瘤生长减少。化学分析表明，通过MG53的TRIM结构域，G3BP2和MG53之间存在物理相互作用。MG53的表达下调可增强NSCLC细胞的增殖和迁移，而G3BP2的表达下调可降低NSCLC细胞的致瘤性。重组人MG53 (rhMG53)蛋白可进入NSCLC细胞，诱导G3BP2的核翻译并阻断三氧化二砷诱导的SG形成。通过敲除G3BP2, rhMG53对NSCLC细胞的抗增殖作用被消除。rhMG53可增强顺铂治疗NSCLC细胞死亡的敏感性。NSCLC 细胞中 MG53 表达的定制诱导通过减少异种移植模型中的 SG 形成来抑制肺癌生长。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01418-3

在美国，每年约有17万人罹患肺癌，而非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的80%。在美国，从2007年到2013年，非小细胞肺癌的5年总生存率只有23.6%。目前迫切需要新的治疗药物来更有效地治疗非小细胞肺癌。寻找新的抑制肿瘤进展的肿瘤抑制因子是癌症研究的一个重要领域。

在应激条件下，细胞必须通过沉默或减少蛋白质合成来节省能量以维持生存。调节蛋白质合成的一种机制是应激颗粒的形成。这些颗粒含有支架和 RNA 结合蛋白，可保持 mRNA 的翻译沉默，同时保护细胞免受有害条件的影响。G3BP2是已知的致癌基因，是SGs的主要组成部分。一些研究表明，癌细胞对化疗和放疗产生耐药性是由于SGs的过度形成。因此，当癌细胞暴露于放疗或化疗时，它们使用SGs来支持生存和转移能力。因此，选择性控制SG形成的治疗方法可能是加强癌症治疗的潜在有效手段。

该研究发现MG53 (TRIM72)是细胞膜修复的重要组成部分。由于细胞膜修复缺陷，MG53基因消融的小鼠在多个组织和器官中发生病理变化。血流中MG53水平升高的转基因小鼠寿命更长，而且损伤后组织修复和再生能力也得到了增强。

除了促进组织修复外，MG53还包含一个保守的RING结构域，具有固有的e3连接酶活性和卷曲的结构，可以与其他信号蛋白相互作用，调节细胞增殖和应激条件下的生存。通过crispr基因沉默敲除TRIM72/MG53可导致小鼠肺肿瘤侵袭性生长和转移，提高了MG53在肺癌中具有抑癌功能的可能性。然而，调控MG53潜在肿瘤抑制作用的潜在机制仍然是未知的。

mg53-/-老年小鼠发生肺癌的频率更高。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01418-3

综上所述，目前的研究数据表明，MG53在调节G3BP2介导的与肺癌肿瘤发生相关的SGs中具有一种新的功能。rhMG53蛋白可能作为辅助治疗增强nsclc的疗效。由于MG53的TRIM结构域包含促进与G3BP2相互作用的潜在活性motif，靶向TRIM/G3BP2相互作用可能成为治疗肺癌的替代手段。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Haichang Li et al. MG53 suppresses tumor progression and stress granule formation by modulating G3BP2 activity in non-small cell lung cancer. Mol Cancer 2021 Sep 14;20(1):118. doi: 10.1186/s12943-021-01418-3.