CIR：参与联合治疗可有效重塑免疫微环境，IL-1β单抗在抗癌中仍有用武之地！
来源：奇点糕 2023-06-20 17:54
本次研究的发现与IL-1β单抗临床研究的结论相似，即IL-1β单抗单药治疗或联合其它单一治疗手段（化疗/PD-1抑制剂），还不足以全面撬动免疫微环境，改变临床结局；但IL-1β单抗对成纤维细胞的有效重
慢性炎症对许多癌症的发生和发展都有促进作用，因此针对介导炎症的关键细胞因子进行干预，是被寄予厚望的抗癌治疗策略，但理论机制向临床转化，可保证不了100%成功。
靶向白介素-1β（IL-1β）就是一个典型案例：IL-1β单抗在预防心血管疾病的临床研究中，意外地表现出降低肺癌发病率和病死率的效果，随后临床前研究初步证实IL-1β单抗抑制慢性炎症、重塑免疫微环境的机制；但在三项治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的关键临床研究中，IL-1β单抗却吃到了三连败。
从备受期待到折戟沉沙，IL-1β单抗的境况确实艰难，但它或许还能卷土重来。近期发表在Cancer Immunology Research的一项最新研究显示，与化疗、PD-1抑制剂、抗VEGF/TGF-β等靶点的精准治疗药物联合使用，IL-1β单抗才能通过对肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等细胞施加影响，更好地重塑肿瘤免疫微环境[1]。
论文首页截图
基于既往临床前研究和临床研究的发现，研究者们首先分别评估了两种IL-1β单抗（Canakinumab、Gevokizumab）单独使用或联合治疗，在肺癌、乳腺癌和结直肠癌小鼠模型上的缩瘤作用，数据显示：
两种IL-1β单抗单独使用时，均不能显著缩小肿瘤体积，与PD-1抑制剂或抗VEGFα抗体单药治疗的效果相似；IL-1β单抗与PD-1抑制剂联合使用，对NSCLC的缩瘤效果就有明显提升，不过对三阴性乳腺癌（TNBC）的提升幅度不大；而IL-1β单抗与抗VEGFα抗体联合时，则只能在缩瘤方面担任“配角”。
虽然IL-1β单抗的缩瘤效果表面上不明显，但对肿瘤异种移植模型的分析显示，IL-1β单抗可有效改善CD8+T细胞对肿瘤的浸润，作用甚至比PD-1抑制剂还明显，同时IL-1β单抗还能减少外周血中的致耐受性树突状细胞和髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs），体现出重塑免疫微环境、减轻免疫抑制的作用。
IL-1β单抗改善CD8+T细胞对肿瘤的浸润
研究者们又在更接近人体环境的同源移植小鼠模型上开展进一步实验，发现IL-1β单抗治疗在不同肿瘤中，可显著减少肿瘤内浸润的MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞数量，而树突状细胞浸润仍会显著增多。
与化疗、PD-1抑制剂或抗VEGFα抗体联合时，IL-1β单抗的作用各不相同：
IL-1β单抗联合多西他赛化疗，虽然显著提升了缩瘤效果，但对免疫微环境的影响则变为由多西他赛化疗主导，IL-1β单抗仅能显著减少TAMs数量；
IL-1β单抗联合PD-1抑制剂时，重塑免疫微环境的作用并不比单药治疗显著更好；
IL-1β单抗联合抗VEGFα抗体时，缩瘤作用和重塑免疫微环境则都由抗VEGFα抗体主导，不过IL-1β单抗可显著减少肿瘤中浸润的免疫抑制性T细胞。
借助单细胞RNA测序技术，研究者们进一步分析了IL-1β单抗具体的作用位点，发现IL-1β单抗治疗后表达上调最多的基因，主要存在于肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）当中，与应激反应和蛋白质正确折叠有关；而下调最明显的则是与招募中性粒细胞、髓系细胞有关的基因，这就与前面的发现非常吻合。
此前有研究显示，靶向转化生长因子-β（TGF-β）可有效重塑肿瘤内的CAFs[2]，因此研究者们尝试将IL-1β单抗与TGF-β抑制剂联用，发现联合治疗虽不能比单药治疗更好地缩瘤，但对免疫微环境的影响更全面，不仅显著增加免疫效应细胞浸润、减少免疫抑制细胞数量，还能调节PD-1/L1表达水平。
IL-1β单抗+TGF-β抑制剂联合治疗对免疫微环境的影响
研究者们在论文中表示，本次研究的发现与IL-1β单抗临床研究的结论相似，即IL-1β单抗单药治疗或联合其它单一治疗手段（化疗/PD-1抑制剂），还不足以全面撬动免疫微环境，改变临床结局；但IL-1β单抗对成纤维细胞的有效重塑，意义仍然是不容低估的，它未来还能成为癌症免疫治疗时代的有效辅助手段。
参考文献：
[1]Diwanji R, O'Brien N A, Choi J E, et al. Targeting the IL1β Pathway for Cancer Immunotherapy Remodels the Tumor Microenvironment and Enhances Antitumor Immune Responses[J]. Cancer Immunology Research, 2023.
[2]Grauel A L, Nguyen B, Ruddy D, et al. TGFβ-blockade uncovers stromal plasticity in tumors by revealing the existence of a subset of interferon-licensed fibroblasts[J]. Nature communications, 2020, 11: 6315.
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