Immunity | 邹强/叶幼琼/赵任/倪志宇发现乳酸调节RNA剪接促进CTLA-4在肿瘤浸润调节性T细胞中的表达

释放免疫应答负性调控机制可增强抗肿瘤免疫。CTLA-4作为一种抑制检查点，在活化T细胞和肿瘤浸润调节性T (Treg)细胞上高度表达。细胞内源性和外源性机制有助于CTLA-4的抑制功能。内源性CTLA-4信号传导逆转T细胞受体(TCR)“停止信号”，阻止T细胞的充分结合和激活，调节CTLA-4的亚细胞分布，抑制脂筏和微团的形成。CTLA-4也通过其对相互作用细胞的直接耐受性作用，其与CD80和CD86的主要结合以及CTLA-4介导的CD80和CD86。

使用抗CTLA-4抗体阻断CTLA-4的结合可增强效应T细胞的功能，从而在小鼠模型中诱导持久的抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。抗CTLA-4治疗还通过Fcγ受体(FcγR)依赖机制介导肿瘤内Treg细胞耗竭。此外，在糖酵解缺陷肿瘤中，CTLA-4阻断可导致Treg细胞对干扰素(IFN)-γ产生细胞的功能失稳另一方面，严重的免疫治疗相关不良反应(irAEs)与CTLA-4单药治疗相关，可能是由于其对效应T细胞和Treg细胞的作用。因此，了解控制CTLA-4在T细胞中表达的环境机制可能会导致发现癌症和自身免疫性疾病中选择性免疫调节的有价值的方法。

肿瘤细胞表现出高有氧糖酵解以支持其生存，导致肿瘤微环境(TME)中乳酸的过度积累。免疫细胞感知胞外乳酸触发胞内信号传导并影响其在TME中的功能。事实上，Treg细胞利用乳酸维持其免疫抑制功能。此外，在高度糖酵解的肿瘤中，乳酸促进Treg细胞表达PD-1，导致PD-1阻断治疗的效果降低。考虑到CTLA-4在Treg细胞中的重要性，乳酸是否通过调节CTLA-4在Treg细胞中的表达来影响CTLA-4阻断治疗的应答值得探讨。

模式图（Credit: Immunity）

在真核细胞中，前体mRNA (pre-mRNA)剪接是支持含内含子基因表达产生成熟转录本并翻译成蛋白质的基本过程，这一过程受到RNA剪接机制的严格控制。RNA剪接机制由小核核糖核蛋白颗粒(snRNPs)组成，称为U1, U2, U4/U6和U5 snRNPs。泛素特异性肽酶39 (USP39)与U4/U6相关。U5三snRNP (tri-snRNP)，对tri-snRNP组装和预催化剪接体形成至关重要。RNA剪接调节可以产生新的mRNA，并导致许多免疫原性肽的产生。事实上，对癌细胞中RNA剪接的药理学扰动可以通过诱导新肽的产生来增强抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断，然而，Treg细胞内在RNA剪接机制在代谢异常TME中的行为尚不清楚。

该研究证明了乳酸在肿瘤浸润的Treg细胞中触发RNA剪接介导的CTLA-4表达。研究发现，Treg细胞摄取乳酸增加Foxp3的表达，进而促进USP39的诱导，从而维持USP39介导的RNA剪接，促进CTLA-4的表达，这反过来有助于CTLA-4阻断的有效性。这些发现强调了USP39作为Treg细胞环境适应性的乳酸传感器，并确定了Treg细胞中乳酸和RNA剪接之间的机制联系，具有自身免疫和抗肿瘤免疫的治疗意义。