HER2 ADC：下一个“西达基奥仑赛”诞生地？

出海难总有理由，难出海确有原因。

2022年，当地缘政治、FDA官员态度转变以及COVID-19都成为笼罩在中国创新药出海头顶上的“阴霾”时，传奇生物的CAR T疗法西达基奥仑赛（Carvykti)仍然获得FDA批准，适用于治疗经过四线及以上治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM)成年患者。

近期，强生公司公布了2023年第1季度报告，西达基奥仑赛销售额达到了7200万美元，开启了临床大跨步放量。同期，西达基奥仑赛III期CARTUDE-4试验数据流出，显示在多发性骨髓瘤（MM）患者的前线治疗（2-4线）中，西达基奥仑赛相对于标准疗法（泊马度胺/硼替佐米/地塞米松或达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松）将疾病进展风险降低了74%。虽然未暴露具体数值，但相对于同适应症下的另一款BCMA CAR T产品Abecma降低疾病进展风险51%的数字，显然更有吸引力。

随即，传奇生物股价盘前暴涨22%，截至4月19日美股收盘，传奇生物股价上涨仍超20%（含盘后），总市值突破“百亿美元大关”至103亿美元。

内卷不可怕，怕的是只能卷内

正所谓“岁岁年年似今朝，莫怨东风当自嗟”。事实上，CAR T疗法也如今日之ADC那般，曾经频见报端甚至成为多家医院的“传奇”故事。CAR T疗法当年的火爆程度，也可从留存下的药物记录中可见一斑。

根据医药魔方数据，全球共有超1600多条CAR T药物记录，其中临床前产品667款，临床阶段936款。相对应，中国共有1612条CAR T记录（含“无申报”产品），但临床产品仅72款，临床前产品约占全球近40%的比例，可见多数药物最终并未走向临床。

同样，ADC的火爆亦是如此。根据数据显示，2022年新进临床的ADC产品呈现爆发式增长，大部分产品均由美国和中国的制药公司开发。其中，来自亚洲的ADC项目数量已经连续4年超越美国。

然而，数量上的优势就等同于临床价值吗？显然不是，从当年的替尼“大爆炸”到随后的PD-1“百家”竞逐、从mRNA的“万头攒动”到ADC的“门庭若市”，为什么西达基奥仑赛却成为成功的例子？

范晓虎博士在接受医药魔方采访时或许已经给出答案。

传奇生物在创立之初，研发立项时有人建议先“复制“再“创新”。通俗地讲，就是先开展CD19 CAR-T的研发，毕竟当时甚至时至今日依旧是CAR-T赛道的绚丽“光彩”，众多企业争相布局，使其一直稳坐CAR T“头号（数量）”座椅。走着“me-too”路线，完成技术锻炼，出线总是可以期待。

然而，范晓虎博士却不认可。范博士认为，当时的CD19 CAR-T研发已经有多家公司做得非常出色，传奇生物的研发方向应该从解决未被满足的临床需求角度出发，敢冒风险，创新开发患者亟需的新型CAR-T疗法。

于是，传奇生物选择了当时全球范围内没有任何团队公开的CAR-T研发靶点BCMA。庆幸传奇生物当时的勇气和执着，并没有因为没人做而不敢做。然而，单纯的选择未曾有人报道的靶点就一定能够成就“西达基奥仑赛”吗？恐怕难以保证。西达基奥仑赛的成功，一方面是靶点选择，一方面是传奇生物在抗体的来源和结构、共刺激因子、病毒载体与生产工艺等诸多方面的技术创新，才共同造就了西达基奥仑赛。

正是聚焦解决未被满足的临床需求，勇于挑战、敢为人先和不断创新的魄力与能力才造就了传奇生物的“传奇”。当然，在一款优秀产品面前，一切困难也将不再是困难，甚至MNC都能为你“打工”。2023年4月14日，传奇生物、强生与诺华签订协议，诺华将为西达基奥仑赛提供生产服务，协议期限为三年。此前，西达基奥仑赛曾因CAR-T产品供不应求而暂停英国的报批程序，如今随着优效数据的泄露和产能的保障，西达基奥仑赛就有了更高的期待。

从西达基奥仑赛的开发历程来看，毫无疑问也曾面临着国内上千款产品的冲击，内卷程度不可谓不高。然而，西达基奥仑赛从立项之初便瞄准了国际化竞争，也才有了今日之成功，如果先走向“复制”而后再创新，或许也将失去出海的实力，成为另一款“PD-1”。

创新不是靠故事演绎，用数据说话

与CAR-T赛道不同，国内HER2 ADC赛道最早选择了“复制”。

早期的HER2 ADC“弄潮儿”志在成为Kadcyla的优惠替代产品。然而，随着Enhertu（T-DXd）的横空出世，面对着临床价值的拷问，对标着Kadcyla设计的HER2 ADC们出海早已成为奢望，大概率在国内也不会有未来，不同的只是早与晚的时间问题。

幸运的是，荣昌生物、科伦博泰、映恩生物和恒瑞等企业选择走向了创新。荣昌生物采用了可裂解Linker将抗体与MMAE偶联、科伦博泰在偶联技术上另辟新径、映恩生物和恒瑞在毒素上广泛探索……。数量上，中国企业的临床HER2 ADC产品约占全球数量的60%，而创新也让我们看到HER2 ADC后浪们开始走向西达基奥仑赛的前半程。

2021年8月8日，荣昌生物与Seagen达成一项维迪西妥单抗的全球独家许可协议。根据协议，Seagen将获得维迪西妥单抗除亚洲（不含日本、新加坡）外的全球开发和商业化权益，荣昌生物将获得潜在高达26亿美元首付款和里程碑付款。

2023年4月3日，映恩生物宣布与BioNTech公司就两款抗体偶联药物（ADC）管线DB-1303（HER2 ADC）及DB-1311达成独家许可和合作协议。BioNTech公司将获得两款抗体偶联药物在全球（不包括中国大陆、香港和澳门地区）的开发、生产和商业化的权利。

科伦博泰的A166尚未出海，但也并非没有可能，而恒瑞医药已经开始谋划企业的国际化布局。近期，亮相AACR的SHR-A1811再次引起国内关注。事实上，目前国产HER2 ADC们的数据如何也只能决定自己的国内命运而已。正如ARX788，近期公布在HER2阳性乳腺癌的III期临床研究 (ACE-Breast-02)中达到预先制定的中期主要疗效终点，相对于卡培他滨和拉帕替尼，PFS显示出统计学差异，拟向CDE沟通申请提前终止研究并提交新药上市申请。而在美国，ARX788恐怕不得不面对T-DXd带来的临床和商业挑战，早在去年10月便宣布终止内部开发。

尤其在HER2 ADC们相继出海之后，有能力挑战T-DXd才有资格成为“西达基奥仑赛”。既然故事已经到了国际化，那药物创新也要跟上步伐。当然，从情怀出发，“我们”都是最好的；但站在临床角度，要用经得起考验的数据说话。

中国创新药不应“偏安一隅”，也不能一直采取PD-1式的适应症差异道路来谋求监管批准，实现出海走完了西达基奥仑赛前半程的HER2 ADC，挑战“泊马度胺和达雷妥尤单抗”的下半程等你来演绎……