Cancer Discov：一种新型的抗KARS药物或有望治疗人类胰腺导管腺癌

在超过90%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中都存在KRAS癌基因的突变，其中Gly到Asp的突变（KRASG12D）最为常见。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种攻击难以靶向作用的致癌基因突变KRAS（在近乎30%的人类癌症中都存在）的小分子抑制剂或能成功促进胰腺癌临床前模型机体中的肿瘤萎缩并阻断癌症的生长，这种药物分子或许能作为后期科学家们开展临床试验的强有力的候选药物。

研究者Ben Stanger博士表示，这项研究结果与我们此前在胰腺癌研究中所观察到的结果形成了鲜明的对比，即使在这类癌症的临床前研究模型中，在过去十年里所检测的大多数药物（包括新型免疫疗法）都产生了有限的影响。胰腺癌患者的整体预后不佳，其5年生存率仅为11%，而且疗法往往非常有限；近乎90%的胰腺癌都是由KRAS突变所引起的，KRAS是人类多种癌症类型中最常见的癌基因，首个针对KRAS的靶向性疗法去年获批用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，但仅有2%的胰腺癌会表达这类突变，大约36%的携带KRAS突变的胰腺癌都是KRAS G12D的突变类型。

这项研究中，研究人员使用Mirati Therapeutics公司所开发的MRTX1133小分子抑制剂能特异性地靶向作用KRAS G12D，上个月，该公司的研究人员在Nature Medicine杂志上发表文章阐述了这种小分子抑制剂的作用机制；如今，他们发现，KRAS抑制剂不仅能直接靶向作用癌细胞，还能意外地与机体免疫系统相互作用从而产生一种持久的治疗反应，这一点非常重要，因为癌症最终会找到一种方法来逃避大多数的靶向性治疗。

一种新型的抗KARS药物或有望治疗人类胰腺导管腺癌。

图片来源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-1066

研究者Stanger说道，我们都知道，在KRAS G12C的研究和其它靶向性疗法的研究中，癌细胞耐受性会发生，甚至在我们进入临床试验之前，我们就应该考虑如何结合这些药物以便肿瘤不会复发，本文研究发现提供了一定的证据表明，免疫疗法或许能作为KRAS G12D抑制剂的合作伙伴。随后研究人员评估了MRTX1133对宿主机体免疫系统的影响效应，因为本文研究中所使用的这类模型能促进肿瘤在植入到其它健康小鼠机体后自发地演变，从而就有可能解释药物对周围肿瘤微环境（TME）的影响。这种具有免疫活性的KPC模型是由研究人员20年前所开发的，其也是全球科学家们用来评估针对胰腺导管腺癌的潜在疗法的黄金标准，众所周知，胰腺导管腺癌具有特别密集的肿瘤微环境，这就会导致其对疗法产生一定的耐受性。

研究者发现，这种药物能促进肿瘤微环境中T细胞水平的增加，从而改善MRTX1133的反应深度和持续时间，研究人员所观察到的所有完全缓解都会伴随T细胞所介导的抗肿瘤免疫力，在缺失T细胞的小鼠中，MRTX1133所产生的效应往往是短暂的，而且肿瘤会生长地更快，这些研究结果表明，MRTX1133或能与免疫疗法相结合来改善患者对疗法的长期反应并使得癌症不再复发。经过多年的研究，研究人员或为治疗胰腺癌患者找到了急需的新方法，这一类新药或许即将问世。研究人员表示，KRAS G12D抑制剂或许会很快进入临床试验阶段，而如今KRAS正在“投降”，研究人员也知道免疫系统能够看到它了。

综上，本文研究结果证实了在免疫活性较强的KRASG12D突变的PDAC模型中小分子抑制及MRTX1133的治疗特异性、有效性和疗效；并为临床试验提供了一定的依据，还能作为一种新型平台帮助调查组合性疗法在治疗PDAC上的疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Samantha B. Kemp，Noah Cheng，Nune Markosyan, et al. Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1066

Hallin, J., Bowcut, V., Calinisan, A. et al. Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nat Med 28, 2171–2182 (2022).doi:10.1038/s41591-022-02007-7