Redox Biology：亲电性硝基脂肪酸抑制银屑病样皮炎:抑制STAT3是其作用机制

2021年5月10日讯/生物谷BIOON/---匹兹堡大学医学院在Redox Biol杂志上发表了题为“Electrophilic nitro-fatty acids suppress psoriasiform dermatitis: STAT3 inhibition as a contributory mechanism” 亲电性硝基脂肪酸抑制银屑病样皮炎:抑制STAT3是其作用机制。

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，影响美国2 - 3%的人口。它的特点是皮肤炎症细胞的浸润释放细胞因子，生长因子和趋化因子，调节角质形成细胞的分化和增殖。我们对银屑病的病理生理学的理解在过去的十年里有了显著的进展。在这方面，我们分子知识的进步导致了对牛皮癣的更好的理解; 因此，影响了有效治疗药物的发展，包括TNF-α抑制剂和IL-17A抗体。虽然新的生物制剂改善了治疗选择，但总的来说，患者需要终身治疗，目前的治疗主要依赖于全身作用的免疫抑制药物，长期副作用、昂贵的成本、发病率、性别差异和有效性丧失仍然是一个关注。因此，在银屑病发病过程中，开发一种可可逆、特异性抑制信号通路和炎症的口服治疗药物是至关重要的。

作者之前的研究表明，皮下注射硝基油酸(OA-NO2)可以抑制和治疗小鼠模型中的接触性超敏(CHS). 然而，OA-NO2对银屑病的治疗作用尚不清楚。重要的是，[¹⁴C]10-NO2-OA和LC-MSMS研究表明，95%的系统吸收的10-NO2-OA在乳糜微粒甘油三酯中被酯化。这种分布机制的主要药代动力学后果是a)限制硝基烯烃在吸收和循环过程中的失活，b)避免肝脏第一次降解，通过毛细管脂蛋白脂肪酶水解含酯化硝基烯脂肪酸的甘油三酯，促进游离脂肪酸硝基烯传递到组织中。这种脂肪酸获取机制也被皮肤积极地用于维持神经酰胺、鞘脂和甘油三酯的合成，皮肤是受必需脂肪酸不足影响最大的组织。本研究验证了NO2-FA等小分子硝基烯通过调节氧化还原敏感转录因子(包括NF-κB和STAT3)发挥抗银屑病作用的假说。氧化还原敏感转录因子是银屑病发展的中枢。

自然发生的亲电子硝基脂肪酸(NO2 FAs)是不饱和脂肪酸的硝化产物，介导抗炎、抗氧化和细胞保护作用。NO2 FAs的治疗潜力已在炎症性疾病(如慢性肾病、心血管疾病、糖尿病和过敏性接触性皮炎)的几个体内小鼠模型中得到证实。在这方面，硝基油酸(OA-NO2)，一个典型的NO2-FA，通过调节氧化还原敏感转录因子、受体和蛋白，包括PPARγ、NF-κB、Keap1/Nrf2、STING和热休克因子反应，在预防和治疗各种模型系统疾病表型中发挥抗炎作用。CXA-10是一种特殊的10-NO2-OA异构体，目前正在进行二期临床试验，旨在治疗血管和肺部疾病。

为了检测NO2 FAs对银屑病样皮炎的治疗作用，作者采用了多个银屑病小鼠模型。作者的研究表明，口服硝基油酸(OA-NO2)对银屑病样炎症有预防和治疗作用。与这一发现相一致，口服OA-NO2可下调皮肤炎症细胞因子的产生。体外实验表明，OA-NO2通过抑制NFκB磷酸化降低人真皮成纤维细胞IL-6的基础水平和il - 17a诱导的IL-6的表达。重要的是，OA-NO2通过STAT3的硝基烷基化降低了STAT3磷酸化和核易位，从而抑制了角质形成细胞的增殖。

图一：图解摘要

综上所述，作者的研究表明口服OANO2对银屑病样炎症具有预防和治疗作用。与这一发现一致，OA-NO2下调皮肤中银屑病依赖的炎症细胞因子的产生，包括IL-1β、IL-23、IL-6和IL-17。体外实验表明，OA-NO2通过抑制NF-κB磷酸化降低IL-6的基础水平和il - 17a诱导的IL-6的表达。其他的新发现是:a) OA-NO2降低了STAT3磷酸化和核易位，从而抑制角质形成细胞的增殖;b) OA-NO2通过硝烷基化修饰STAT3，调节STAT3的激活。总之，这些结果证实了NF-κB和STAT3在银屑病样皮炎中的关键作用，并突出了NO2-FA和其他小分子硝基烯醇作为治疗药物治疗皮肤炎症性疾病(如银屑病)的潜力。(生物谷 Bioon.com)

参考资料：

Peng Wang et al. Electrophilic nitro-fatty acids suppress psoriasiform dermatitis: STAT3 inhibition as a contributory mechanism. Redox Biol. 2021 Apr 24; 43:101987. doi: 10.1016/j.redox.2021.101987.