Nat Commun：科学家揭示酒精相关的肝脏疾病的潜在治疗性靶点

2022年2月20日 讯 /生物谷BIOON/ --MATα1能催化S-腺苷蛋氨酸的合成，后者是主要的生物甲基供体；在酒精相关的肝脏疾病中会出现较低的MATα1活性以及线粒体的功能异常，除了细胞质和细胞核外，MATα1还能靶向作用肝脏细胞中的线粒体来调节其功能；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Depletion of mitochondrial methionine adenosyltransferase α1 triggers mitochondrial dysfunction in alcohol-associated liver disease”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究解开了一种新型通路，其或能帮助解释摄入过多的酒精如何会引发肝脏的损伤，尤其是出现与酒精相关的肝脏疾病中线粒体功能的异常；相关研究结果或有望帮助开发治疗相关疾病的新型疗法。

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近年来，酒精相关肝病患者的病例数不断上升，其是酒精相关死亡的主要原因，这种疾病的范围包括肝炎、肝纤维化和肝癌等；仅肝硬化就在全球会造成160万人死亡，而超过50%的病例都是由于酗酒所造成的；除了戒酒外，目前并没有有效的疗法来治疗这种疾病的患者。研究者Shelly C. Lu博士说道，酒精相关的肝脏疾病是目前全球人群所面临的一个主要的健康问题，很早之前我们就知道，酒精会以某种方式来损伤线粒体的功能，但直到现在我们还并不清楚这种损伤发生背后的分子机制到底是怎样的。

肝脏中的线粒体非常丰富，而线粒体作为所有细胞的能量工厂，其在肝脏功能发挥上扮演着重要的角色，然而酒精会改变线粒体的结构和功能，从而导致肝脏损伤；为了更好地理解酒精相关的肝脏疾病中线粒体损伤背后的分子机制，研究者Lu及其同事分析了名为MATα1的酶类的作用，其主要负责为肝脏提供生存所需要的营养物质。

利用来自酒精相关肝脏疾病患者的肝脏组织和临床前模型进行研究后，研究者发现，MATα1酶的水平或会在线粒体中选择性地下降；研究者Lucia Barbier-Torres说道，一旦我们发现MATα1的耗竭，我们就需要搞清楚背后的原因是什么。研究小组发现，酒精或会激活名为酪蛋白激酶2（CK2，casein kinase 2）蛋白的活性，从而在特定的氨基酸残基上诱发MATα1的磷酸化过程。实验中，研究者发现，这一过程或会促进MATα1与另外一种名为PIN1蛋白之间的相互作用，并能预防MATα1运输到线粒体中；一旦这种相互作用发生的话，MATα1就不能进入到线粒体中从而提供必需的营养，而是被降解了。

基于这些信息，研究人员决定通过对MATα1突变来阻断这种相互作用，从而预防磷酸化过程发生；这就能阻断两种蛋白质的相互作用，从而保留线粒体中MATα1的位置和功能，还能保护线粒体免受酒精摄入的损伤作用；当降低CK2的表达来减少MATα1的磷酸化水平时，研究人员还观察到了相同的保护作用。研究者Lu说道，本文研究结果支持了一种新型和可靶向作用的机制来帮助治疗酒精相关的肝脏疾病。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28201-2

下一步研究人员希望能进行更为深入的研究，从而开发小分子疗法来干预MATα1和PIN1之间的相互作用，从而保护线粒体免受酒精所介导的损伤作用。综上，本文研究结果揭示了CK2和PIN1在减少线粒体中MATα1含量中的作用，从而就会导致酒精相关的肝脏疾病患者机体中线粒体功能的异常。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Barbier-Torres, L., Murray, B., Yang, J.W. et al. Depletion of mitochondrial methionine adenosyltransferase α1 triggers mitochondrial dysfunction in alcohol-associated liver disease. Nat Commun 13, 557 (2022). doi：10.1038/s41467-022-28201-2