Molecular Therapy Nucleic Acids：LRRC4介导形成环状RNA CD44抑制GBM细胞增殖

越来越多的证据表明，环状rna (circRNAs)的失调参与了胶质母细胞瘤的发展。富亮氨酸重复含4 (LRRC4)已被证明在胶质母细胞瘤中抑制肿瘤。然而，LRRC4是否能够调控circRNA的形成，目前尚不清楚。在本研究中发现LRRC4与SAM68相互作用。LRRC4通过抑制SAM68与CD44前-mRNA的结合，促进了CircCD44的生成。

此外，在多形性胶质母细胞瘤(GBM)组织和GBM原代细胞中，CircCD44的表达下调。在体内，CircCD44的重新表达显著抑制了GBM细胞的增殖、克隆形成和侵袭，并抑制了肿瘤的生长。机制上，circCD44可以通过吞噬参与GBM进展的miR-326和miR-330-5p来调控SMAD6的表达。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.08.026.

根据2019年全国癌症疫情报告，脑瘤的发病率和死亡率在我国所有恶性肿瘤中均居前10位。难治性恶性肿瘤严重威胁着个体的生命和健康。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的45%，占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%。目前的研究表明，影响胶质瘤患者预后的主要因素包括肿瘤组织的手术切除程度和肿瘤的分子分型。

随着手术精度的提高和肿瘤影像技术的进步，胶质母细胞瘤组织与正常脑组织的鉴别和肿瘤组织的切除变得更加容易。然而，肿瘤细胞向周围正常脑组织的强烈侵袭性生长是恶性胶质瘤的普遍现象，也是胶质母细胞瘤即使在最大限度手术切除后复发的主要原因。因此，迫切需要对这一致命疾病采取有效的预防和治疗措施。

环状RNA(CircRNAs)是一类具有单链、共价闭环结构的异构体RNA分子。它们在很大程度上具有高稳定性、丰富度和保守性，并显示组织类型和发育阶段特异性的表达模式，表明circrna在调控基因表达和决定细胞命运方面发挥重要作用。circrna经常参与不同的癌变生物学功能，包括调节细胞增殖、侵袭、转移和自噬。此外，越来越多的证据表明，circrna的失调参与了胶质瘤的发展。

富亮氨酸重复序列(leucine- rich repeat-containing 4, LRRC4)是富亮氨酸重复序列(leucine- rich repeat-containing 4, LRR)超家族中的一个成员，是我们实验室于2000年首次克隆的一个相对富集大脑的基因(GenBank AF196976)。自2006年首次发现LRRC4作为胶质瘤抑制因子的作用以来，作者的团队已经研究了LRRC4在胶质瘤发生中的作用超过15年。

在过去的5年中，作者已经报道了LRRC4通过LRRC4的D结构域和ERK1/2的CD结构域直接与ERK1/2相互作用。LRRC4的过表达锚定细胞质中的ERK1/2并阻止MEK诱导的激活。此外，LRRC4还参与调节GBM免疫微环境。LRRC4通过形成包括PDPK1和HSP90在内的三蛋白复合物，进而调节调节性T(Treg)细胞在GBM微环境中的浸润，从而促进GBM细胞核因子kB(NF-kB)的核转位和细胞因子的产生。

一个模型证明LRRC4通过直接与GBM中的SAM68相互作用来介导肿瘤抑制环路CD44的形成

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.08.026

在这里，作者首先发现LRRC4通过与Sam68相互作用上调CircRNA CircCD44的表达。机制上，LRRC4与Sam68相互作用，降低Sam68的蛋白水平，促进CD44前mRNA保守结合位点eIF4A3的富集，从而促进CircCD44的形成。

此外，作者还证实circCD44在体外和体内通过miR-330-5p/miR-326/SMAD6信号传导途径抑制胶质母细胞瘤的进展。该研究为LRRC4介导抑制肿瘤的CircRNA CircCD44的形成和上调从而抑制胶质母细胞瘤细胞增殖的机制提供了新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jianbo Feng et al. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Aug 26; 26:473-487. doi: 10.1016/j.omtn.2021.08.026.