Science：首次绘制出人类剪接体的蓝图

在一项新的研究中，来自巴塞罗那基因组调控中心的研究人员首次绘制了人类剪接体（spliceosome）的蓝图，其中这种剪接体是每个人体细胞内部最复杂、最错综复杂的分子机器。相关研究结果发表在2024年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome”。

剪接体编辑从 DNA 转录的遗传信息，使细胞能够从一个基因中产生不同的蛋白版本。绝大多数人类基因——超过90%的基因，都是由剪接体编辑的。这一过程中的错误与多种疾病有关，包括大多数类型的癌症、神经退行性疾病和遗传性疾病。

剪接体所涉及的成分之多、功能之复杂，这意味着在此之前，它在人类生物学中一直是一个难以捉摸的未知领域。

这些作者绘制的这种蓝图揭示了人类剪接体的各个成分比以前想象的要专业得多。其中的许多成分以前都不被考虑用于药物开发，因为它们的特殊功能尚不清楚。这一发现可以开启更有效、副作用更小的新疗法。

论文共同通讯作者、巴塞罗那基因组调控中心ICREA 研究教授Juan Valcárcel说，“我们发现的这层复杂性令人吃惊。我们过去一直把剪接体看作是单调但重要的剪切和粘贴机器。我们如今把它看作是由许多不同的灵活凿子组成的集合体，这些凿子能让细胞以不亚于古代大理石雕刻大师的精确度雕刻遗传信息。通过准确了解每个部件的作用，我们可以找到全新的角度来治疗一系列疾病。”

人类生物学中最复杂的分子机器

人体中的每个细胞都依靠 DNA 的精确指令来正常工作。这些指令被转录到 RNA 中，然后经过一个名为剪接的重要编辑过程。在剪接过程中，RNA 的非编码片段被去除，剩下的编码序列被拼接在一起，形成表达蛋白质的模板或配方。

虽然人类有大约 2 万个编码蛋白的基因，但通过剪接可以产生至少五倍数量的蛋白，据估计，人类可以创造出超过 10 万种独特的蛋白。

人体剪接体由150种不同的蛋白和5种小RNA分子组成，负责协调剪接过程，但是在此之前，人们还不完全清楚剪接体众多成分的具体作用。

在这项新的研究中，这些作者逐一改变了人类癌细胞中305个剪接体相关基因的表达，观察其对整个基因组中剪接的影响。

他们的研究发现，人体剪接体的不同成分具有独特的调控功能。最重要的是，他们发现剪接体核心内的蛋白并不是无所事事的辅助工作者，而是在决定遗传信息如何处理方面执行高度专业化的任务，并最终影响人类蛋白的多样性。

例如，一种成分选择剔除哪个 RNA 片段。另一种成分确保在 RNA 序列的正确位置进行切割，而还有一种成分则像监护人或保安员发挥作用，防止其他成分过早行动而在模板完成之前就将其破坏。

这些作者将他们的发现比作电影或电视中繁忙的后期制作场景，就这项研究而言，指的是从DNA转录的遗传信息就像原始素材一样被组装起来。

论文共同通讯作者、巴塞罗那基因组调控中心的Malgorzata Rogalska博士说，“有几十个剪辑师在浏览这些素材，并迅速决定某个场景是否能最终剪辑完成。在好莱坞大制作的规模上，这种分子专业化程度令人吃惊，但这其中还有一个意想不到的转折。任何一个参与人员都可以介入、负责并主导方向。这种动态非但不会让制作分崩离析，反而会产生不同版本的电影。这是我们没有预见到的令人惊讶的民主化程度。”

癌症的“致命弱点”

这项研究最重要的发现之一是，剪接体是高度相互关联的，破坏其中一种成分会对整个网络产生广泛的连锁反应。例如，这些作者操纵了剪接体成分SF3B1，众所周知，SF3B1在黑色素瘤、白血病和乳腺癌等多种癌症中发生突变。SF3B1 也是抗癌药物的一个靶点，但其确切的作用机制在此之前一直不清楚。

这项研究发现，改变癌细胞中SF3B1的表达会引发一连串的事件，从而影响细胞整个剪接网络的三分之一，这会造成连锁反应，使细胞失去生长能力。

这一发现很有希望，因为传统疗法，例靶向DNA突变的疗法，往往会导致癌细胞产生抗药性。癌症的适应方式之一是重新连接它们的剪接机制。靶向剪接可以将病变细胞推到一个无法弥补的临界点，导致它们自我毁灭。

Valcárcel博士说，“癌细胞的剪接体发生了如此多的改变，以至于它们已经达到了生物学上合理的极限。它们对高度互联剪接网络的依赖是一个潜在的致命弱点，我们可以利用它来设计新疗法，而我们的蓝图提供了一种发现这些弱点的方法。”

位于美国马萨诸塞州的一家临床阶段生物技术公司 Remix Therapeutics 的首席运营官 Dom Reynolds 说，“这项开创性的研究揭示了剪接体成分之间复杂的相互作用，揭示了其机制和调控功能。这些发现不仅增进了我们对剪接体功能的了解，还为针对 RNA加工的治疗干预提供了潜在的机会，以治疗与剪接失调相关的疾病。”

让剪接疗法成为主流疗法

除了癌症之外，还有许多其他疾病都是由剪接错误产生的错误RNA分子引起的。鉴于这些作者公开了剪接体的详细图谱，如今人们可以帮助准确定位患者细胞中发生剪接错误的位置。

Valcárcel 博士说，“我们希望这能成为研究界的宝贵资源。校正剪接错误的药物彻底改变了脊髓性肌萎缩症等罕见疾病的治疗方法。这一蓝图可以将这一成功推广到其他疾病，并将这些治疗方法带入主流。”

Rogalska博士说，“目前的剪接疗法主要针对罕见疾病，但这只是冰山一角。我们正在进入这样一个时代：我们可以在转录水平上解决疾病问题，开发改变疾病的药物，而不仅仅是解决症状。我们开发的蓝图为全新的治疗方法铺平了道路。这只是时间问题。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Malgorzata E. Rogalska et al. Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome. Science, 2024, doi:10.1126/science.adn8105.