Cell子刊：上海中医药大学栾鑫/张卫东/张莉君团队开发基于铁死亡的乳腺癌治疗新策略

上海中医药大学栾鑫、张卫东、张莉君等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Dual ferroptosis induction in N2-TANs and TNBC cells via FTH1 targeting: A therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究论文。

该研究发现了隐丹参酮（CTS）的一种衍生物小分子——CT-1，通过靶向 FTH1，诱导N2 型肿瘤相关中性粒细胞（N2 型 TAN）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的双重铁死亡，从而为三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗带来了新策略。

中性粒细胞作为具有抗炎功能的关键免疫细胞，在三阴性乳腺癌（TNBC）的发展、转移和预后中发挥重要作用。肿瘤相关中性粒细胞（TAN）与 TNBC 的不良预后密切相关，其可分为两种亚型：抗肿瘤 N1 型、促肿瘤 N2 型。

在 TNBC 的早期阶段，N1 型 TAN 主要通过分泌 I 型干扰素（IFN-α）和通过白细胞介素-18（IL-18）激活自然杀伤（NK）细胞来抑制肿瘤生长。但随着 TNBC 的进展，N2 型 TAN 占比增加。这些 N2 型 TAN 通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和上调增殖诱导配体（APRIL）促进 TNBC 细胞增殖。此外，它们还通过分泌趋化因子、血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）促进肿瘤血管生成。它们与循环肿瘤细胞（CTC）的相互作用也导致中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的释放，促进血行转移，增加肺转移的风险。

虽然阻断或消除中性粒细胞浸润肿瘤可在一定程度上抑制 TNBC 的生长和转移，但中性粒细胞是体内最丰富的免疫细胞，完全阻碍其迁移会损害整体免疫防御。因此，对 N2 型 TAN 的精准靶向和选择性清除，成为 TNBC 治疗方案开发中的一个重要焦点。

铁死亡（Ferroptosis）是一种受控的非凋亡细胞死亡新形式，以多不饱和磷脂的过度过氧化为特征，与多种生物学过程密切相关，包括铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢以及谷胱甘肽、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、磷脂和辅酶Q10的生物合成。在这些过程中，多不饱和脂质含量是铁死亡易感性的关键决定因素。

最近的单细胞转录组和全转录组分析揭示了 TAN 中参与铁死亡调控的基因的富集和上调。脂质积累在乳腺癌肿瘤组织中的 N2 型 TAN 中更为明显，这些储存的脂质被转移到肿瘤细胞，为其生长和转移提供燃料。这提示了我们，N2 型 TAN 可能特别容易发生铁死亡。

TNBC 还表现出与铁死亡相关的异常基因表达模式，包括铁代谢相关的转铁蛋白受体和脂代谢相关的 ACSL4 表达上调，以及铁输出转运蛋白的表达下调。这些失调的基因表达，特别是在铁和脂质代谢方面，为TNBC提供了大量的铁和脂质，使癌细胞特别容易受到铁死亡诱导药物的影响。

因此，确定一个能够同时诱导 N2 型 TAN 和 TNBC 细胞发生铁死亡的精准靶点，具有重要的治疗意义。

在这项最新研究中，研究团队发现了一种小分子——CT-1，它是隐丹参酮（CTS）的衍生物，能够有效抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的生长，同时显著降低肿瘤组织中 N2 型肿瘤相关中性粒细胞（N2 型 TAN）的比例。

此外，CT-1 在体外和体内均能诱导 N2 型 TAN 和 TNBC 细胞同时发生铁蛋白自噬诱导的铁死亡，其作用机制是通过靶向铁蛋白重链-1（FTH1）并促进 NCOA4 与铁蛋白的相互作用来实现的。

这些发现表明，CT-1 作为一种有前景的治疗剂，能够诱导 N2 型肿瘤相关中性粒细胞（N2 型 TAN）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞发生铁死亡，为通过靶向 FTH1 治疗三阴性乳腺癌提供了新策略。