JECCR：北京医院团队发现，肠癌常用化疗药奥沙利铂竟会加速肠癌肝转移！

近日，国家老年医学中心、北京医院生物治疗中心马洁、魏训东团队在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊发表的最新研究成果，就揭示了肠癌化疗标准用药奥沙利铂的另一面：奥沙利铂会减少肝脏内T细胞，加强巨噬细胞的免疫抑制能力，这会使肝脏呈免疫抑制状态，推动肠癌肝转移的发生发展[1]！

要知道，肝脏本来就是肠癌最常见的转移部位，奥沙利铂还在这方面踩油门、猛“加速”，可属实不是什么好事，或许未来在肠癌治疗中，得好好权衡一下使用奥沙利铂的利弊才行。

论文首页截图

奥沙利铂参与组成的FOLFOX等化疗方案，可以说是肠癌化疗的经典之选，但“奥沙利铂肝损伤”也早就作为独有的概念被写进了教科书上，且其发生率并不低[2]。这正是研究者们思考的出发点：奥沙利铂导致的肝损伤，会怎样改变肝脏免疫微环境呢？这对肠癌常见的肝转移又有何影响？

不过在小鼠肠癌肝转移模型（使用CT26细胞）上的初步实验结果，却和研究团队的推测有些不同：在注射肠癌细胞前对小鼠单次注射奥沙利铂，并未导致明显的肝损伤，但转移到小鼠肝脏的肠癌细胞就大幅增加；而作为对比，同是肠癌常用化疗药的氟尿嘧啶处理，就不会导致类似的影响。

换句话说，奥沙利铂促进肠癌肝转移的作用机制独立于肝损伤，那下一个可能的方向自然就是免疫微环境。研究者们进行的单细胞测序显示，在奥沙利铂处理3天后，小鼠肝脏内的免疫细胞总数，以及T细胞、巨噬细胞、单核细胞数量都较单纯对照组显著下降，且免疫细胞激活和效应相关基因表达也下调了。

奥沙利铂处理可显著减少肝脏免疫细胞数量

免疫细胞数量减少、激活程度还下降，显然会使肝脏处于免疫抑制状态。雪上加霜的是，肝脏内剩余的巨噬细胞在奥沙利铂影响下还都向M2型极化，PD-L1等免疫抑制性分子和相关基因表达显著上调，更变本加厉地抑制T细胞了。

奥沙利铂处理对肝脏内巨噬细胞的影响

而受奥沙利铂“毒害”、数量显著减少的T细胞，则以CD8+幼稚T细胞和增生性T细胞（proliferating T cells）为主，其余T细胞的激活、增殖和效应相关基因表达也显著下调，整体处于对外敌入侵不敏感的低应答状态。在小鼠身上的验证性实验中，奥沙利铂处理还减少了CD4+T细胞的数量。

不难看出，奥沙利铂对T细胞的毒害，是它加速肝转移发生发展的关键，而向肠癌肝转移小鼠体内注射补充T细胞后，奥沙利铂的不利影响就被部分逆转了。研究者们还对既往学界发表的众多论文进行了分析，发现在多种癌症中，偏低的白细胞计数可能与肝转移发生风险增加、乃至患者的不良生存预后显著相关。

补充T细胞可部分逆转奥沙利铂加速肝转移的影响

看来啊，奥沙利铂又多了一个跟肝脏有关的恼人“负作用”，虽说一项基础科研还不足以动摇它在癌症化疗中的地位，但或许对于一些应答不佳、乃至早早耐药的患者，尽快停用奥沙利铂、避免它促进肝转移，可能会是更优解吧。

参考文献：

[1]Ma Y, Guo C, Wang X, et al. Impact of chemotherapeutic agents on liver microenvironment: oxaliplatin create a pro-metastatic landscape[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2023, 42: 237.

[2]Cha D I, Song K D, Ha S Y, et al. Long-term follow-up of oxaliplatin-induced liver damage in patients with colorectal cancer[J]. The British Journal of Radiology, 2021, 94(1123): 20210352.