北京大学健康科学中心的研究者们指出SLC25A51是一个有吸引力的抗癌靶点

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种重要的辅因子，参与多种氧化还原反应，包括糖酵解、柠檬酸循环和氧化磷酸化。此外，NAD+也是许多NAD+消耗酶的底物，如聚ADP核糖聚合酶(PAPS)、sirtuins和CD38，这些酶在DNA损伤修复、基因表达调控、细胞周期进展和细胞代谢中发挥重要作用。

据报道，癌细胞维持比正常细胞更高的NAD+浓度，以支持能量和大分子的快速产生，以及抵消过量的ROS产生。参与NAD+生物合成的各种酶，包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)和烟酸磷酸核糖基转移酶(NAPRT)，在多种癌症中异常上调，并被认为促进肿瘤的发生和癌症的进展。

此外，NAD+降低剂FK866和KPT-9274都是NAMPT的选择性抑制剂，已经进入早期临床试验，显示出很强的降低NAD+水平和诱导癌细胞凋亡的能力，表明NAD+耗竭在癌症治疗中具有巨大的潜力。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01185-2

近日，来自北京大学健康科学中心的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis”的文章，该研究揭示了SLC25A51是一个有吸引力的抗癌靶点，并提供了一种新型的磷酸氟达拉滨与阿司匹林的药物组合，作为一种潜在的癌症治疗策略。

溶质载体家族25成员51(SLC25A51)是最近发现的哺乳动物线粒体NAD+转运蛋白。然而，SLC25A51在癌症等人类疾病中的作用仍未确定。在这里，研究者报告SLC25A51在多种癌症中上调，促进癌细胞增殖。

由于SIRT3功能障碍，SLC25A51基因缺失导致线粒体蛋白质乙酰化水平升高，导致作为生物合成关键酶的P5CS酶活性降低，并导致Pro含量降低。值得注意的是，研究者发现FDA批准的药物磷酸氟达拉滨能够与SLC25A51功能结合并抑制其功能，导致线粒体NAD+减少和蛋白质超乙酰化，这可能与阿司匹林进一步协同作用，以增强抗肿瘤效果。

阿司匹林与磷酸氟达拉滨协同抑制肿瘤生长

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01185-2

在本研究中，研究者揭示了SLC25A51的促肿瘤作用，通过激活SIRT3和维持线粒体的乙酰化动态平衡来促进癌细胞的增殖。研究者还表明，磷酸氟达拉滨是一种潜在的SLC25A51抑制剂，并可与阿司匹林协同抑制肿瘤生长。总之，本研究为癌症治疗提供了一个新的靶点，并发现了一种可能尽快投入临床使用的有效药物组合。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yutong Li et al. SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis. Cell Death Differ. 2023 Jul 7. doi: 10.1038/s41418-023-01185-2.