Nat Commun：一项颠覆认知的研究——科学家揭示肥胖与糖尿病背后的“脂肪之谜”

在当今社会，肥胖和糖尿病如同影子般笼罩着全球数十亿人的健康。随着生活方式的西化和饮食习惯的改变，这两种疾病的发病率不断攀升，给无数家庭带来了沉重的负担，而作为肥胖和糖尿病的常见并发症，心血管疾病更是成为全球死亡的主要原因之一。长期以来，科学家们一直在探索肥胖、糖尿病与心血管疾病之间的复杂联系，试图找到破解这一健康难题的钥匙。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Suppression of endothelial ceramide de novo biosynthesis by Nogo-B contributes to cardiometabolic diseases”的研究报告中，来自美国威尔康奈尔医学院等机构的科学家们发表了一项令人瞩目的研究成果，颠覆了我们对某些脂肪在心血管疾病中作用的传统认知，为未来的治疗带来了新的曙光。

过去人们普遍认为一种名为神经酰胺（ceramides）的脂肪会在肥胖和糖尿病患者的血管内积聚，从而引发炎症和健康风险，这种观点主要基于体外细胞实验的数据，但一直缺乏体内直接证据的支持。神经酰胺是一种广泛存在于人体内的蜡状脂质，其在血管内皮细胞中发挥着重要作用，其能调节机体血管的张力并控制血管的扩张和收缩进而调节血压；此外神经酰胺还能防止血栓形成，并确保血液在动脉和静脉中顺畅流动。

这项研究中，研究人员通过在动物模型中的实验，首次直接测量了血管内皮细胞中神经酰胺的水平，他们发现，在喂食高脂饮食的肥胖小鼠中，神经酰胺并没有像之前认为的那样积累，而是减少了；这一发现挑战了传统的观点，为理解肥胖和糖尿病相关心血管疾病的发病机制提供了全新的视角。文章中，研究人员采用了多种先进的实验技术和方法，首先通过基因敲除技术分别在全身和血管内皮细胞中特异性地敲除了Nogo-B基因，从而研究其在肥胖和糖尿病相关心血管疾病中的作用。Nogo-B是一种能够抑制神经酰胺合成的蛋白质。基于这种方法，研究人员就能精确观察到Nogo-B缺失对小鼠血管功能和代谢状态的影响。

剔除Nogo-A/B或能改善饮食诱导的肥胖和糖尿病

实验结果表明，在喂食高脂饮食的肥胖小鼠中，Nogo-B和ORMDL蛋白的表达显著增加，这两种蛋白能抑制神经酰胺的从头合成，从而导致血管内皮细胞中神经酰胺和其代谢产物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的水平下降，这种神经酰胺和S1P的减少与血管功能障碍和代谢紊乱密切相关。具体而言，这些小鼠出现了血压升高、血管调节功能受损及血糖水平升高等症状，这些都是肥胖和糖尿病相关心血管疾病的典型表现。

让研究人员兴奋的是，当他们在肥胖小鼠中特异性地敲除血管内皮细胞中的Nogo-B时，他们发现，这些小鼠的血管健康状况得到了显著改善，尽管这些小鼠的体重和糖尿病症状与对照组相似，但其机体的血管炎症和功能障碍得到了缓解，因此，通过调节神经酰胺代谢或有望有效改善肥胖和糖尿病相关的心血管疾病。这项研究为肥胖和糖尿病相关心血管疾病的发病机制提供了新的理论依据，而且在临床应用方面也具有广阔的前景。研究人员指出，通过靶向Nogo-B这一代谢途径或有望开发出新的治疗方法，既能减轻肥胖和糖尿病的症状，又能直接改善血管功能从而降低心血管疾病的风险。

目前，全球有超过16亿人超重或肥胖，这一数字还在不断增长；肥胖不仅影响个人的生活质量，还给社会带来了沉重的经济负担。糖尿病作为一种与肥胖密切相关的慢性疾病，其发病率也在逐年上升，心血管疾病作为肥胖和糖尿病的主要并发症，更是成为全球公共卫生的重大挑战；因此这项研究的成果对于改善全球数十亿人的健康状况具有深远的意义。未来研究人员将进一步探索Nogo-B在不同组织和细胞类型中的作用机制，以及寻找能够特异性抑制Nogo-B活性的药物。如果能够成功开发出这样的药物，未来将会为肥胖和糖尿病患者带来新的希望，有望从根本上改善其机体健康状况。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rubinelli, L., Manzo, O.L., Sungho, J. et al. Suppression of endothelial ceramide de novo biosynthesis by Nogo-B contributes to cardiometabolic diseases. Nat Commun 16, 1968 (2025). doi：10.1038/s41467-025-56869-9