《科学》重磅：“无药可救”的致命罕见脑病，终于迎来治疗方法！
来源：学术经纬 2025-07-14 09:29
通过骨髓移植替换具有缺陷的小胶质细胞，可有效阻止ALSP疾病进展。在小鼠模型和人类ALSP患者中，这种策略成功阻止了疾病进一步恶化，为目前“无药可治”的致命神经系统疾病带来新希望。
大脑每天要处理众多复杂信息，并时刻根据环境发出关键的指令。为了保证大脑功能灵活运转，各类神经元的紧密交流、合作是必不可少的。除此之外，小胶质细胞执行着“保卫”工作，为神经元的健康运作保驾护航。小胶质细胞承担着清理代谢废物、杀灭入侵病菌、修复受损神经等各类任务，当它们出现问题时可能会引起一种名为ALSP的特殊罕见疾病。
ALSP全称为“成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞”，主要由CSF1R基因突变所致，少数病例与AARS2基因突变有关。这种罕见疾病的患者，通常在40岁左右运动、语言能力和记忆力会快速衰退，确诊后的平均生存期只有3~6年。医学界目前对ALSP几乎束手无策，没有策略能帮助患者延缓病情进展。
根据论文介绍，ALSP的核心问题在于CSF1R基因突变后会导致小胶质细胞数量减少以及严重功能紊乱。仅剩的小胶质细胞不仅消极怠工，有些还会释放毒素分子对其他神经细胞造成破坏。
由于ALSP非常罕见，过去没有合适的动物模型用于研究该疾病的发生机制。早期使用的CSF1R基因敲除小鼠无法准确模拟人类患者的病理特征。例如，某些模型的小胶质细胞数量不减反增，而另一些则完全缺失小胶质细胞，均与真实病情不符。
为解决没有合适动物模型的难题，研究团队分析了全球ALSP患者的基因突变数据，最终锁定两个最常见的CSF1R突变位点（I794T和E633K）。随后，他们培育出携带相应突变的小鼠，成功复现了ALSP的关键特征，包括小胶质细胞数量显著下降，减少约70%；产生脑白质损伤、髓鞘破坏；表现出运动协调障碍以及认知衰退。
早在数年前，彭勃团队提出小胶质细胞替换策略（Mr BMT），并在小鼠实验中实现高效替换。该策略先使用药物清除病变的小胶质细胞，然后移植健康供体的骨髓细胞。最终，骨髓细胞会分化为正常的小胶质细胞，完成替换。
根据在全新的ALSP小鼠模型测试结果，Mr BMT的替换效率超过90%。治疗后，小鼠的神经病理特征明显改善，运动能力和认知功能显著恢复。除了Mr BMT，研究团队还提出了基于外周血细胞移植的Mr PB技术和直接局部小胶质细胞精准移植的Mr MT技术。
研究发现，由于ALSP患者本身的CSF1R突变削弱了原有小胶质细胞的竞争力，骨髓移植后无需额外干预即可实现高效替换。这一发现意味着，Mr BMT技术有望直接用于ALSP治疗，能大幅降低转化应用的难度。
基于动物实验的积极结果，研究团队招募了8名ALSP患者参与临床研究。他们都通过Mr BMT策略，接受了健康供体的骨髓移植，并在术后进行了长达两年的随访。根据长期观察结果，接受治疗的患者小胶质细胞代谢活性提升、脑萎缩停止进展并且运动、语言和认知功能趋于稳定，部分指标甚至有所恢复。
总体来看，接受治疗的患者在两年内，病情没有进一步进展。这些结果表明这种曾经“无药可治”的疾病，有望迎来一种有效控制疾病进展的疗法。目前，团队正在优化治疗方案，以提高替换效率和长期稳定性。他们也在继续探索该策略在其他神经系统疾病治疗中的作用，帮助更多疾病类型的患者。
参考资料：[1] Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr1015
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