STTT：中山大学/南方医科大学团队揭示自噬促结直肠癌进展的新机制！

中山大学肿瘤防治中心王凤伟、谢丹团队和南方医科大学附属广东省人民医院乔贵宾团队，近日在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了最新研究成果，首次揭示Mex3 RNA结合家族成员A（MEX3A）和环状RNAMPP6（circMPP6）组成的复合物，可通过抑制肠癌细胞的自噬功能促进肠癌进展，有望为肠癌治疗提供新的标志物和靶点[1]。

论文首页截图

此次研究者们选择的切入点一开始倒不是自噬，而是MEX3A所属的RNA结合蛋白（RBPs），此前中山大学研究者们就发现，多种实体瘤中存在RBPs的表达失调，且这种现象可能与肝癌和肠癌发生相关[2]，而MEX3A就是肠癌中显著扩增和过表达的RBPs之一；结合肠癌患者组织样本和病历资料，研究者们确定MEX3A过表达可预示肠癌患者预后不良。

初步实验也很快给予了反馈：敲低肠癌细胞的MEX3A表达水平，可使癌细胞的克隆形成（colony formation）能力和迁移能力显著下降，植入小鼠体内时的成瘤能力和肿瘤重量也相应下降，这说明MEX3A确实可以促肠癌进展；而免疫共沉淀分析显示，与MEX3A结合的RNA大多富集在调控细胞自噬的FoxO信号通路，MEX3A的存在就会因此抑制自噬。

MEX3A可通过抑制肠癌细胞自噬能力促癌

那么在上游影响MEX3A使其促癌的又是什么呢？这里奇点糕要先补充一点背景知识：RBPs和RNA会通过名为液-液相分离（LLPS）的过程，形成名为P小体（Processing bodies, PBs）的无膜细胞器；研究者们此次也发现，MEX3A能和多种与P小体相关的RBPs发生相互作用，其本身也受到结合的环状RNA，即circMPP6（又名circ_0001686）的调控。

进一步分析显示，circMPP6在与MEX3A形成复合物后，并不会直接影响MEX3A的表达水平，但复合物会影响MEX3A与其它P小体相关RBPs（如MOV10、PABP1等）的相互作用（由MEX3A的KH2结构域介导），以促进肠癌细胞内更多P小体的形成。

而MEX3A/circMPP6复合物使P小体形成增多，则会直接影响肠癌细胞内的mRNA降解，从而调节相关基因的编码产物表达水平：研究者们结合既往相关报道[3]，认为PDE5A是MEX3A/circMPP6复合物调控促癌的下游调节对象，并证实MEX3A/circMPP6复合物可通过募集UPF1蛋白，增强PDE5A mRNA的降解水平。

这个PDE5A信号通路，恰恰就是调控肠癌细胞自噬的关键通路，使用短发夹RNA（shRNA）将其沉默可有效抑制自噬活性，乃至逆转沉默MEX3A所导致的抑癌效应；研究者们最后还以内外数据库资料证实，肠癌患者肿瘤内MEX3A/circMPP6-PDE5A调节轴的存在（即高表达MEX3A，低表达PDE5A），可识别总生存期（OS）相对最差的一部分患者。

MEX3A/circMPP6-PDE5A调节轴可预示患者预后

所以说，MEX3A/circMPP6复合物最少最少也是个肠癌诊疗中的全新标志物，而且研究者们还认为这条调节通路有成药潜力，更别说这次研究还是头一回揭示RBP/环状RNA复合物与P小体形成直接相关，可以说是收获满满啦。

参考文献：

[1]Chen R X, Xu S D, Deng M H, et al. Mex-3 RNA binding family member A (MEX3A)/circMPP6 complex promotes colorectal cancer progression by inhibiting autophagy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9: 80.

[2]Wang Z L, Li B, Luo Y X, et al. Comprehensive genomic characterization of RNA-binding proteins across human cancers[J]. Cell Reports, 2018, 22(1): 286-298.