Cell子刊：杨财广团队开发线粒体ClpP激动剂，用于治疗胰腺癌

线粒体（mitochondrion），是细胞的“能量工厂”，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA）。由于线粒体在能量稳态中的重要作用，因此，线粒体故障会导致多种疾病发生，包括发育障碍、神经肌肉疾病、代谢疾病、癌症进展等等。

近日，中国科学院上海药物研究所、中国科学院大学杭州高等研究院化学生物学研究中心杨财广团队等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究论文。

该研究报道了一类新骨架的 ClpP 小分子激动剂，并概念性验证了异常激活 ClpP 扰乱线粒体蛋白质组内稳态是值得尝试的胰腺癌治疗策略。

线粒体作为细胞的“能量工厂”，是细胞内氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环等多种生化反应的重要场所。目前，抑制呼吸链复合物干预 OXPHOS 功能是一种新兴的肿瘤治疗策略。

ClpP 是高度保守的丝氨酸蛋白水解酶，广泛存在原核生物和真核生物中。人源丝氨酸水解酶 ClpP 严格定位于线粒体基质，及时清除线粒体内因应激压力等产生的错误或异常蛋白，发挥维持线粒体蛋白质稳态的重要功能。ClpP 的功能紊乱会引起呼吸链复合物的稳态失调，抑制 OXPHOS 功能，引起蛋白质毒性应激和细胞死亡。

靶向干预 ClpP 是潜在的抗肿瘤研究新方向，但 ClpP 小分子激动剂能否抗胰腺癌尚不清楚。发展新类型 ClpP 激动剂开展肿瘤生物学和化学生物学研究，对于理解线粒体蛋白质稳态，促进候选新药发现具有重要意义。

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，一些化疗药物虽然有效，但通常会产生耐药性，癌症免疫疗法也难以发挥作用。胰腺癌的5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。

世界卫生组织（WHO）数据显示，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症，死亡人数第6的癌症。

研究团队基于数据分析发现，CLPP 基因高表达与胰腺癌病人的预后正相关，并且胰腺癌组织 ClpP 蛋白质比正常组织丰度显著偏高。

基于遗传操作的细胞水平和动物模型研究都展示，ClpP 水解活性的增强显著抑制胰腺癌细胞增殖以及成瘤性，预示着 ClpP 活性激动抗胰腺癌的可行性。

小分子激动ClpP扰乱线粒体功能抗胰腺癌

研究团队通过高通量筛选结合合成优化获得新骨架的 ClpP 激动剂——ZG111，在不同 KRAS 基因型的胰腺癌细胞中均激活 ClpP 蛋白水解酶功能，干预线粒体呼吸链复合物稳态，间接抑制 OXPHOS 功能抗胰腺癌细胞增殖。ZG111 对不同 KRAS 遗传背景的异种移植胰腺癌模型均有较好的抗肿瘤作用，表明 ClpP 的功能紊乱激活可能是胰腺癌的潜在治疗策略。