不抽烟，为什么会得肺癌？Nature：科学家揭秘空气污染如何促进非吸烟人群肺癌的发生

在大众的认知里，肺癌往往与吸烟画上等号。诚然，长期大量吸烟的人患肺癌的概率比不吸烟的人高出 10-20 倍！但令人困惑的是，身边总有一些烟酒不沾、生活习惯堪称 "模范" 的人，却被肺癌 "恶魔" 缠身。统计显示，10% 至 20% 的肺癌患者从未有过吸烟经历，更值得关注的是，从不吸烟的女性患肺癌的频率相对更高，且发病年龄比吸烟者更早。这背后究竟隐藏着怎样的秘密？

一直以来，环境风险因素如二手烟、氡、空气污染和石棉暴露，或既往肺部疾病，被认为可能是从不吸烟者患肺癌的部分原因。然而，这些因素并不能完全解释所有病例，导致这些癌症的确切病因仍如迷雾般困扰着科学界。近期，一项发表于 medRxiv 的预印本研究（尚未经过同行评审），由美国国家癌症研究所等机构的科学家们开展，通过大规模分析从不吸烟者肺癌的基因组景观，试图揭开这一谜团。

全球最大规模的从不吸烟者肺癌基因普查

这项名为 Sherlock-Lung 的研究，对来自全球 28 个地理区域的 871 例未接受过治疗的从不吸烟者肺癌（LCINS）患者进行了全基因组测序，肿瘤和匹配的 germline 样本的平均覆盖度分别为 88x 和 35x。患者主要为女性（688 例，79.0%），覆盖四大洲的 28 个地点，其中北美和欧洲患者（541 例，62.1%）大多与 1000 Genomes Project 的 EUR 超级样本聚类，东亚患者（309 例，35.5%）则仅与 EAS 超级样本聚类。

肿瘤类型以腺癌为主（737 例，84.6%），其次为类癌（61 例，7.0%），还包括 31 例鳞状细胞癌、13 例腺鳞癌、5 例大细胞癌和 24 例组织学亚型不确定的肿瘤。研究同时收集了 458 例患者的二手烟暴露信息，其中 250 例有暴露史，208 例无暴露史，且所有患者均无职业性诱变剂暴露史。

从不吸烟的人群患肺癌的Sherlock肺部队列总览

突变景观的地域与组织学差异

从不吸烟者肺癌的突变负荷呈现显著异质性：单碱基替换（SBS）中位数为 5,068，小插入缺失（ID）为 279，结构变异（SV）为 105。研究通过从头提取突变特征，鉴定出 11 个新的 SBS 特征，并分解为 18 个 COSMIC 数据库中的已知特征，首次在 LCINS 中发现了 SBS40a、SBS12、SBS33、SBS39 等特征。

地域差异尤为显著：北美和欧洲从不吸烟者的腺癌中，KRAS 突变频率是东亚患者的 3.8 倍；而 EGFR 和 TP53 突变在东亚腺癌中更为常见（分别高 1.6 倍）。一种与马兜铃酸暴露相关的突变特征 SBS22a，几乎仅在台北患者中出现（36 例阳性病例中 32 例来自台北），这是首次在肺癌中发现马兜铃酸相关突变的证据。

组织学类型也影响突变模式：类癌的突变负荷显著低于腺癌（TMB 低 3.39 倍），且 SBS5 占比高达 55.7%（腺癌中仅 27.0%），同时富集与核苷酸切除修复相关的 SBS8 特征。鳞状细胞癌则更多携带烟草相关的 SBS4 特征（13/31 例），TP53 突变率高达 58.1%。

环境因素的作用：空气污染 vs 二手烟

尽管二手烟暴露与突变负荷轻微增加（8.3%）和端粒缩短（5.4%）相关，但未发现其与特定驱动基因突变或突变特征的关联。模拟分析显示，即使在二手烟暴露者中，SBS4 特征的贡献也不足 5%，表明被动吸烟的致突变性较低。

相比之下，空气污染的影响更为显著：来自高 PM2.5 地区（>20μg/m³）的患者，TP53 突变率增加 1.6 倍，SBS4 特征增加 3.9 倍（q=3.1×10⁻⁵），时钟样特征 SBS5 增加 76%（q=5.0×10⁻⁵），且端粒更短。PM2.5 水平与 SBS4、SBS5 突变数量呈明确的剂量 - 反应关系，每增加 1μg/m³ 的 PM2.5，SBS4 相关突变增加 12.0%，SBS5 相关突变增加 2.3%。

驱动基因突变与肿瘤演化

EGFR 和 TP53 是腺癌中最常见的驱动基因，突变率分别为 52.2% 和 30.5%，而 KRAS 仅 6.5%。EGFR 突变肿瘤中，SBS40a 特征显著富集，且当 TP53 野生型时，TMB 显著升高（q=1.2×10⁻⁴）。驱动突变多为早期事件，如 TP53、KRAS 或 EGFR 突变通常发生在全基因组复制之前，但 "mezzo-forte 亚型"中，17p 上 TP53 的 LOH 和 3p12.2 上 ZNF717 的 LOH 为早期事件。

研究意义与未来方向

这项研究首次全面描绘了从不吸烟者肺癌的基因组景观，揭示了三大关键科学价值：

1. 突变多样：SBS40a 作为腺癌中最主要的单碱基替换特征（贡献 28.2% 的突变），其起源未知但广泛存在，提示可能存在尚未被认知的内源性诱变过程。台北患者中 SBS22a 的特异性富集，暗示马兜铃酸暴露可能是东亚 LCINS 的独特风险因素。

2. 精准治疗：不同地域和组织学类型的突变特征差异，为靶向治疗提供了依据。例如，EGFR 突变与 SBS40a 的关联，可能为相关靶向药物的敏感性提供分子基础。

3. 环境防控：空气污染与 SBS4、SBS5 的剂量 - 反应关系，支持将 PM2.5 控制作为肺癌预防的重要靶点。而二手烟的低致突变性提示，其致癌机制可能更多与非突变性途径相关。

研究同时指出局限性：PM2.5 暴露评估基于地域平均水平，未考虑个体差异；二手烟暴露数据为自我报告，可能存在偏倚。未来需结合更精准的暴露评估和功能实验，进一步解析 LCINS 的致病机制。

从不吸烟者肺癌并非 "随机事件"，而是遗传背景、内源性突变过程与环境暴露共同作用的结果。这项研究如同一把钥匙，为解开肺癌 "隐藏副本" 的谜题提供了关键线索，也为不吸烟人群的肺癌预防与精准治疗开辟了新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Díaz-Gay, M., Zhang, T., Hoang, P.H. et al.The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers. Nature (2025).doi：10.1038/s41586-025-09219-0