《自然评论·临床肿瘤学》：放疗大牛科学家指明癌症寡转移诊疗新方向！

远处转移，无疑是癌症最致命的杀招，所以在绝大多数实体瘤的分期中，出现远处转移=晚期（IV期），患者被视为基本失去了治愈可能性，5年生存率也非常低。

但就像癌症本身有很强的异质性一样，发生远处转移的患者，个体情况也是千差万别。一些患者的远处转移灶数量不多、病灶也都不大，这类情况往往被称为“寡转移”（Oligometastasis），可以说是广泛转移与无转移二者的“中间状态”。

许多临床数据都显示，对寡转移患者采用系统性治疗和局部治疗相结合的治疗模式，有望长期控制病情、乃至实现临床治愈。近年来癌症治疗的快速变革，尤其是靶向治疗、免疫治疗和精准放疗的发展，更是有望推动寡转移的治疗进步。

近期，最早提出寡转移概念的癌症放疗领域大咖，芝加哥大学肿瘤放疗中心主任Ralph R. Weichselbaum教授团队，就在《自然评论·临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）撰文，全面讨论了癌症治疗新时代中，寡转移定义、患者危险度分层、理想治疗策略等课题[1]，又是一篇不容错过的精彩好文！

从临床医生视角看寡转移

最早支持寡转移是一类“独立患者人群”的数据，基本都来自对经手术切除寡转移灶患者的大样本、回顾性队列研究，例如上世纪末的多项经典研究显示，手术切除结直肠癌患者的肝内局限转移灶后，患者整体的5年生存率可达28-37%[2-3]。

换句话说，有远处转移的患者中，至少五分之一仍然能从针对转移灶的局部治疗中显著获益，还称不上被判了“死刑”。存在肾上腺转移的非小细胞肺癌（NSCLC）、发生肺转移的软组织肉瘤等患者人群，也有类似的数据报告。

而且值得注意的是，这些回顾性研究都开展得比较早，还没赶上癌症药物治疗、影像学检查等各个方面的大发展时代，所以用今天的视角来看，有希望获益的寡转移患者，应该会只多不少。

当然了，回顾性研究永远有这样那样的局限性，所以还是需要前瞻性的数据，而几年前登上《柳叶刀》的SABR-COMET研究，就是用立体定向放疗（SABR）治疗癌症患者寡转移的标志性研究，而且还设置了传统标准治疗的对照组。

数据显示，在入组研究的99例多种实体瘤寡转移（转移灶数目1-5个）患者中，SABR组和对照组的5年生存率分别是42.3%和17.7%，差距从生存曲线上就一目了然，一些患者甚至实现了长达8年的疾病控制[4-5]。

SABR组与对照组的8年生存曲线对比

NSCLC、前列腺癌以及结直肠癌肝转移人群中，也不乏局部治疗有效控制寡转移的研究，比如由中国学者主持的临床III期SINDAS研究，用第一代EGFR靶向药配合放疗，就显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[6]。

如果把筛选范围再放宽一点，那么很多抗癌创新药的大规模临床III期研究，虽然不以治疗寡转移为目的，但也有相当一部分入组患者符合寡转移标准。从这类研究的亚组分析来看，控制好原发病灶，往往也会给寡转移患者带来显著获益。

另外，前段时间奇点糕们还提到过“获得性免疫耐药”的问题，而经免疫治疗后患者出现的疾病进展，很多同样也是寡转移[7]。近期就有研究显示，对寡转移灶再行局部放疗，局部病情的控制效果也相当好[8]。

不同瘤种寡转移患者治疗的临床数据现状，可以看出很多瘤种还缺少前瞻性数据

总而言之，寡转移对临床工作者们并不是什么新概念，处理经验和应对策略也是很丰富的。那么Ralph R. Weichselbaum教授这种大咖发文，只是来回顾历史的吗？当然不是，新时代、新发展，寡转移的诊疗理念和策略，也要跟着升级嘛。

进一步细化寡转移患者的危险度分层

由于不同寡转移患者的病情差异很大，明确判断患者的危险程度也非常重要。例如对结直肠癌肝脏寡转移患者，肝内转移灶的个数、大小，癌胚抗原（CEA）水平等，都与患者预后有关。历史数据显示，没有不良预后因素的患者5年生存率可达60%，而存在多个不良因素的患者则只有14%[3]。

不过，既往研究聚焦的预后相关因素还比较传统，当前学界在探索的则主要是与肿瘤生物学行为、免疫应答有关的生物标志物。同样是针对结直肠癌肝脏寡转移患者，有研究以特定基因突变和T细胞浸润等免疫相关特征进行分组，区分出的低危患者10年生存率高达94%，而高危患者就只有19%[9]。

针对更多瘤种寡转移患者的生物标志物探索还在轰轰烈烈地开展，不过值得注意的是，患者转移灶和原发灶的基因突变特征往往有较大的异质性，这可能与所谓的“转移瓶颈”理论有关，而针对寡转移灶的局部治疗，也会改变局部免疫微环境，再加上肠道菌群等因素的影响，研究转化到临床实践恐怕还是前路漫漫。

如何更好地发现寡转移灶？

这方面的进展主要可以归结为两大方向，即以PET成像为代表的影像学手段进展，和以ctDNA检测为代表的液体活检，它们已经在近年来的临床研究中被广泛应用，例如PET成像可以指导对寡转移灶的精准放疗，而ctDNA检测的局部治疗后微小残留病灶（MRD），能够用于预测治疗获益和复发风险。

将局部治疗与系统性治疗有机结合

同时使用局部治疗与系统性治疗，是治疗寡转移患者的“常规操作”，但近年来的基础和临床前研究显示，两类疗法之间往往也存在协同增效机制，比较典型的就是立体定向放疗与PD-1/L1抑制剂的联合使用，能够增强全身的抗肿瘤免疫应答[10]。因此，让不同治疗手段有机结合，才能发挥出1+1>2的理想效果。

Ralph R. Weichselbaum教授等人认为，理想状况下应对寡转移患者的所有转移灶进行根治性局部治疗，一方面这能够有效减轻肿瘤负荷，为系统性治疗创造更有利的条件，另一方面则是改变免疫微环境，这对免疫治疗的发挥格外重要。

放疗与免疫治疗整体的协同机制

来自NSCLC等瘤种的一些单臂临床研究数据显示，如果只对单一病灶进行放疗，那么联合免疫治疗时的收效，相比全面放疗可能偏低[11-12]。但在联合局部与系统性治疗时，也必须要注意潜在的副作用问题，在PD-1抑制剂或EGFR-TKI联合放疗用于NSCLC的临床研究中，少数患者的间质性肺炎程度就较为严重。

结语

随着新时代的系统性治疗和局部治疗越来越精准高效，癌症寡转移的诊疗手段和理念也在迅速变革，比如一些最新临床研究中，已经大胆地把定义寡转移时的病灶上限提高到10个，如果这些患者的预后也得到显著改善，乃至实现临床治愈，那自然再好不过，而做到这一点不仅需要多学科、全方位的抗肿瘤治疗，也需要更加细化和现代化的患者分层，以各种新型生物标志物指导临床决策。

参考文献：

1.Katipally R R, Pitroda S P, Juloori A, et al. The oligometastatic spectrum in the era of improved detection and modern systemic therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022.

2.Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant J C, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver: a prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients[J]. Cancer, 1996, 77(7): 1254-1262.

3.Fong Y, Fortner J, Sun R L, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases[J]. Annals of surgery, 1999, 230(3): 309-318.

4.Palma D A, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10185): 2051-2058.

5.Palma D A, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the comprehensive treatment of oligometastatic cancers: long-term results of the SABR-COMET phase II randomized trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(25): 2830-2838.

6.Wang X S, Bai Y F, Verma V, et al. Randomized Trial of First-Line Tyrosine Kinase Inhibitor With or Without Radiotherapy for Synchronous Oligometastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2022.

7.Wang D Y, Eroglu Z, Ozgun A, et al. Clinical Features of Acquired Resistance to Anti–PD-1 Therapy in Advanced MelanomaAcquired Resistance to Anti–PD-1 Therapy[J]. Cancer immunology research, 2017, 5(5): 357-362.

8.Mahmood U, Huynh M A, Killoran J H, et al. Retrospective review of outcomes following radiotherapy for oligoprogressive disease on immune checkpoint blockade[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2022.

9.Pitroda S P, Khodarev N N, Huang L, et al. Integrated molecular subtyping defines a curable oligometastatic state in colorectal liver metastasis[J]. Nature communications, 2018, 9: 1793.

10.Chen Y, Gao M, Huang Z, et al. SBRT combined with PD-1/PD-L1 inhibitors in NSCLC treatment: a focus on the mechanisms, advances, and future challenges[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13: 105.

11.Theelen W S M E, Peulen H M U, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non–small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2019, 5(9): 1276-1282.

12.Bauml J M, Mick R, Ciunci C, et al. Pembrolizumab after completion of locally ablative therapy for oligometastatic non–small cell lung cancer: a phase 2 trial[J]. JAMA Oncology, 2019, 5(9): 1283-1290.