iScience：重大进展！新方法将心肌细胞直接重编程为心脏浦肯野细胞

在一项新的研究中，来自美国休斯顿大学的研究人员报告了一项有效的方案，该方案将人类心脏细胞重新编程为能够在整个心脏传导电流的特殊细胞，以实现有节奏的心跳并修复患病的心脏。这可能是一个重大的突破。相关研究结果发表在2022年11月18日的iScience期刊上，论文标题为“Direct reprogramming of cardiomyocytes into cardiac Purkinje-like cells”。

目前，没有治疗心脏细胞死亡的方法，这是心血管疾病（CVD）发生的根本原因，而心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因。到2035年，美国的心血管疾病患病率预计将增加到45.1%（超过1.3亿人），而经济成本预计将在未来20年增加超过1.31亿美元，达到惊人的1.1万亿美元。

论文通讯作者、休斯顿大学药理学教授Bradley McConnell博士研究了心脏再生中另一种未被探索的细胞类型：心脏浦肯野细胞（cardiac Purkinje cell），它们是来自心脏传导系统（cardiac conduction system, CCS）的特殊细胞，负责传导让心脏能够同步收缩和放松的电信号。他们的研究结果表明心脏浦肯野细胞可能恢复电信号传导的效率，导致心脏功能的改善。

McConnell和论文第一作者Nicole Prodan都报告说，“我们首次证明了使用一种独特的小分子混合物将人类心肌细胞系（AC16-CMs和iPSC-CMs）成功直接重编程为心脏浦肯野样细胞（cardiac Purkinje-like cell，类似于心脏浦肯野细胞的细胞）。直接重编程是一种在细胞上产生表观遗传上不稳定的‘可塑’状态的技术，以促进完全分化和成熟的细胞转化为不同的新细胞类型。”

他们所使用的小分子混合物为2μM咯利普兰（Rolipram）、10 μM佛司可林（Forskolin）、4 μM CHIR99021（一种有效抑制GSK3的氨基嘧啶衍生物）、2 μM SB431542（SB431542是一种有效的选择性ALK5抑制剂）、2 μM丙戊酸（Valproic acid）、2 μM RG108（一种非核苷的DNA甲基转移酶抑制剂）、2 μM反苯环丙胺（Parnate）、10 μM白藜芦醇（Resveratrol）、1 μM视黄酸（Retinoic Acid）、10 ng/mL 神经调节蛋白（Neuregulin）和10 μM肾上腺素（Epinephrine）。

虽然目前有几种药物治疗心力衰竭的方法，但它们不能预防、治疗或改善心肌细胞死亡和纤维化瘢痕的形成，而这是引发心力衰竭的主要因素。McConnell说，“唯一的治疗方法是心脏移植，但不幸的是，可供移植的心脏很稀缺。”

图片来自iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.105402。

用于心脏再生的细胞疗法已被提出作为药物治疗的替代疗法。不幸的是，到目前为止，重点一直放在替换受损心脏中的心肌细胞上，这还不足以改善症状或解决问题。

McConnell说，“这是因为植入的心肌细胞往往不能被受者的心脏同步电激活，会以与心脏其他部分不同的速度收缩，从而诱发心律失常。”

Prodan说，“我们对人类心肌细胞的小分子处理导致它们分化为心脏浦肯野样细胞，导致关键的心脏浦肯野细胞基因表达和快速电信号的传导；所产生的心脏浦肯野细胞可与天然的心脏浦肯野细胞相媲美。”

在此之前，日本研究人员利用6种转录因子---Baf60c、Gata4、Gata6、Klf15、Mef2a和Myocd---高效地将脂肪来源的再生细胞（adipose-derived regenerative cells）直接重编程为心肌细胞（iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.104651）。

这些研究结果不仅可能有助于推动寻找优化心脏再生的细胞疗法，而且有可能用于开发和研究新的用于治疗心脏疾病的药物疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Nicole Prodan et al. Direct reprogramming of cardiomyocytes into cardiac Purkinje-like cells, iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.105402.

2. Discovery May Advance Treatment of Cardiovascular Disease
https://uh.edu/news-events/stories/2022-news-articles/november-2022/11212022-mcconnell-heart-cells-reprogram.php