Nat Commun：识别出一种与致白血病病毒相关疾病的新型潜在药物靶点

人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1，Human T-cell leukemia virus type 1）感染与成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）和神经炎性疾病HTLV-1相关的脊髓病/热带痉挛性麻痹（HAM/TSP）的发展有关。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The tyrosine kinase KDR is essential for the survival of HTLV-1-infected T cells by stabilizing the Tax oncoprotein”的研究报告中，来自宾夕法尼亚州立大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗与HTLV-1感染相关疾病的新型靶点。研究者表示，阻断能调节细胞功能的激酶或会导致细胞死亡，而这或许是由Tax蛋白的降解所引起的，Tax蛋白对于病毒基因表达、病毒的传播和被HTLV-1感染的细胞存活至关重要。

HTLV-1是一种逆转录病毒，其也是一类能通过将自身遗传物质拷贝插入到宿主细胞DNA中来劫持细胞的特殊病毒类型，如今其在全球感染了1000万至2000万人，感染者主要分布在日本南部、澳大利亚中部、撒哈拉以南非洲地区、南美洲、加勒比海和中东。大约10%的感染者会发展为ATLL和HAM/TSP。研究者Edward Harhaj教授说道，目前科学家们对HTLV-1尚未进行充分研究，而且缺乏治疗该病毒所引起疾病的疗法，本文研究结果或能帮助开发新型临床手段来靶向作用被HTLV-1感染的患者机体中的Tax蛋白。

于是研究人员开始着手识别HTLV-1所感染细胞存活所需要的酶类，利用转化了病毒的人类细胞，研究人员进行了所谓的短发夹RNA筛选（a short hairpin RNA screen），其是一种能让研究人员挨个抑制编码激酶的600多个基因表达的特殊分子分析手段。研究结果表明，只有KDR（称之为VEGFR2的酪氨酸激酶）是细胞生存所必需的，为了验证研究人员的发现，研究者利用能靶向作用KDR的小分子抑制剂来处理细胞，包括一种被FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂，当KDR的功能被阻断后，细胞就会发生死亡。

识别出一种与致白血病病毒相关疾病的新型潜在药物靶点

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-49737-5

研究者Harhaj说道，KDR并不在我们的研究范围内，因为其通常会在内皮细胞中表达，并调节血管的形成，如今我们惊讶地发现，其也会在T细胞中进行表达，T细胞是一类能保护机体抵御感染的白细胞，如今我们正债研究这种特殊类型的白血病，此前从来没有人认为其与这些特定细胞的存活有关。本文研究结果表明，KDR在HTLV-1感染细胞存活中所扮演的角色或许与Tax病毒蛋白有关，Tax对于病毒基因表达、病毒传播和癌症的发生至关重要，KDR的抑制会导致Tax发生降解，并会干扰致癌信号通路，从而导致细胞死亡，当研究人员抑制了HAM/TSP患者血液样本中的KDR时也观察到了相同的结果。

研究人员对Tax蛋白研究了很长一段时间，但并没有人找到一种能靶向作用它的方法，如今研究人员发现了一种能靶向作用宿主激酶KDR的潜在手段，KDR不仅会在T细胞中表达，而且Tax还能开启其表达并拦截其功能，从而促使其稳定并保护其免于降解。这些研究发现或指明了开发ATLL和HAM/TSP疗法的潜在药物靶点，研究者认为，重新定向当前的KDR抑制剂或开发一种新型抑制剂或有望签字啊帮助减少HTLV-1的病毒载量，从而有望降低机体的患病风险。

从临床上来讲，KDR抑制剂非常有效，无论是治疗患者还是给予病毒载量较高的个体来预防疾病，后期研究人员还将继续深入对其背后的作用机制进行研究。综上，本文研究结果表明，Tax的稳定性依赖于KDR的活性，因此KDR的活性或能作为一种新型策略来靶向作用HTLV-1相关疾病患者机体中的Tax蛋白。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mohanty, S., Suklabaidya, S., Lavorgna, A. et al. The tyrosine kinase KDR is essential for the survival of HTLV-1-infected T cells by stabilizing the Tax oncoprotein. Nat Commun 15, 5380 (2024). doi：10.1038/s41467-024-49737-5