研究人员揭示甲基化修饰调控抗病毒天然免疫应答分子机制

鱼类病毒病的暴发和流行是水产养殖的威胁之一，因此鱼类病毒病防控是亟待解决的难题。阐明鱼类抗病毒免疫反应的调控机制，筛选与鉴定调控鱼类抗病毒免疫反应的关键靶标基因，可为培育鱼类抗病毒新品种提供候选分子靶标。

抗病毒天然免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线，干扰素调控因子IRF3/7是抗病毒天然免疫应答的关键转录因子。当RNA病毒或DNA病毒侵染宿主后，模式识别受体识别病毒RNA或DNA，再经由一系列信号转导，导致转录因子IRF3/7激活，诱导干扰素等抗病毒基因表达，发挥抗病毒的功能。为了既能快速感应病毒的入侵，又防止过度激活对机体造成免疫损害，需要精准调控转录因子IRF3/7的活性。

中国科学院水生生物研究所研究员肖武汉团队利用多组学技术和联合比较分析方法，筛选到一些同时影响鱼类耐低氧性状和抗病性状的基因，包括甲基转移酶SMYD3。研究发现，SMYD3能够以酶活非依赖的方式稳定低氧诱导因子HIF-1α，从而激活低氧信号通路；smyd3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比无明显差异，但耐低氧能力增强。

以此为基础，该团队解析了SMYD3在调控机体抗病毒天然免疫应答中的作用和分子机制。研究发现，SMYD3能够与抗病毒天然免疫应答通路中的关键转录IRF3和IRF7直接结合，对IRF3蛋白的第39位以及IRF7蛋白第51位的赖氨酸残基进行甲基化修饰，以酶活依赖的方式抑制IRF3/7的磷酸化和二聚化，抑制干扰素等抗病毒基因的表达，在RNA病毒和DNA病毒感染时发挥抑制天然免疫应答的作用。在体实验显示，smyd3敲除的斑马鱼抵御草鱼呼肠孤病毒和鲤春病毒血症病毒感染的能力提升。进一步，研究利用小鼠模型证实了SMYD3的这一调控模式在脊椎动物中的功能保守性。研究发现，抑制SMYD3的甲基转移酶活性，可增强抗病毒基因的表达和机体的抗病毒能力。

同时，该团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对草鱼smyd3基因进行敲除；对F0代嵌合体的表型比较分析发现，草鱼Smyd3基因缺失，增强了草鱼的耐低氧能力和抗草鱼出血病病毒感染的能力。这为培育既耐低氧又抗出血病的草鱼新品种奠定了基础。

相关研究成果以Direct lysine dimethylation of IRF3 by the methyltransferase SMYD3 attenuates antiviral innate immunity为题，在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项等的支持。

smyd3的敲除和酶活性抑制能够增强斑马鱼抗草鱼呼肠孤病毒感染的能力