Nat Cancer：新型癌症疗法或能利用细菌毒素来训练宿主机体的免疫系统

抗原呈递细胞吞噬肿瘤细胞，随后交叉呈递肿瘤来源的抗原，然而，这些过程会受到吞噬检查点和来自吞噬溶酶体（phagolysosomes）的抗原肽的低效率细胞质的阻碍。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究开发了一种新型抗体-毒素偶联物（ATC，antibody-toxin conjugate），旨在刺激免疫介导的机体肿瘤清除；通过进行临床前研究，这一新方法就能结合知名的抗体-药物偶联物（ADCs）和免疫疗法的益处。

ADCs因其模块化设计而成为近年来科学家们的一项研究突破，其能通过靶向作用癌细胞所表达的特殊蛋白来向肿瘤精确递送疗法，这些偶联物能利用肿瘤靶向能力来直接向癌细胞有效运输负荷（通常是化疗），从而摧毁癌症。医学博士Wen Jiang说道，ATC的不同之处在于其不直接杀死癌细胞；有效的ADCs通常被设计用来摧毁肿瘤细胞，但其往往做的不够完全，从而就会导致疗法耐受性和癌症复发。有了这种新型的ATC方法，研究人员旨在靶向作用机体天然的免疫反应，这不仅能显著副作用还能促使宿主机体的免疫系统能攻击全身的肿瘤并潜在预防癌症复发。

很多实体瘤都会在其表面表达CD47蛋白，其会针对机体免疫系统充当一种“不要吃我”（don't eat me）的信号，从而促使肿瘤逃脱检测；ATC中的抗体能靶向作用CD47，但其传递的并不是化疗负荷来摧毁肿瘤，而是一种细菌毒素。简言之，CD47抗体能结合癌细胞从而使其被机体的免疫细胞吃掉，一旦免疫细胞吞噬了肿瘤，毒素就会被释放其中，并被激活从而创造出允许肿瘤DNA和蛋白片段（通常会被摧毁）得以逃脱的信号，随后这些物质就会被处理并帮助免疫细胞更好的识别和建立自身的抗肿瘤防御。

CD47-LLO能在体外促进吞噬、溶酶体渗透和抗原呈递过程

研究者Jiang说道，这一设计的灵感来自于细菌，因为细菌有一种难以置信的能力，其能从细胞设置的陷阱中逃脱并繁殖和扩散，同时还能保持宿主细胞的存活和功能发挥。目前我们正在利用同样的能力来将完整的肿瘤物质运输到免疫细胞中的正确位置，肿瘤物质并不会被摧毁，而是会教授机体更好地识别肿瘤细胞。在乳腺癌和黑色素瘤临床前模型中，这一方法展现出了多种益处，通过教授免疫系统识别能将其自身与正常组织区分的癌细胞的独特特征，这种新型ATC就能更加有效地诱发抗肿瘤免疫反应，从而就能促使免疫细胞消灭全身的肿瘤。通过这一过程所制造的T细胞在两个月后仍然存在，这就表明，针对这种方法的记忆效应或能预防肿瘤复发。

文章第一作者Benjamin Schrank表示，我们希望这种新设计能为后期研究开辟一条全新的路径，从而扩大ATCs的可能性，如今我们想通过训练免疫系统来识别并对这些肿瘤产生反应，即使在完成治疗后期也能继续与癌症斗争。这种方法或许也有潜力能与传统疗法相结合，尤其是放疗；很多实体瘤能利用蛋白试图保护自己来对放疗产生反应，包括CD47，CD47的上调会促使它们更容易受到ATC的影响。

ATC免疫刺激的概念超越了CD47，如今研究人员已经开发了新型策略，其能靶向作用其它肿瘤特异性受体来制造ADCs，从而促使机体针对多种难以治疗的癌症。研究人员的目标是在未来三至五年内为临床试验做好首批准备。综上，本文研究结果表明，设计ATCs来促进机体对肿瘤细胞的免疫识别或许代表了一种能治疗多种人类癌症的潜在有希望的疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Schrank, B.R., Wang, Y., Wu, A. et al. An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nat Cancer (2025). doi：10.1038/s43018-025-00919-0