登上Nature Cancer封面：中科大刘连新团队等揭示相分离促进肝癌发展的新机制

对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性削弱了其在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效。由相分离（Phase Separation）形成的应激颗粒（Stress Granules）对于应激反应至关重要，并且可能与治疗抵抗有关，但其在肝细胞癌中的机制尚不清楚。

近日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新、王继洲、宋瑞鹏、张树庚、王嘉倍等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma 的研究论文，该论文还被选为封面论文。

该研究表明，RIOK1 相分离通过应激颗粒限制 PTEN 翻译，促进肝细胞癌的肿瘤生长。

相分离塑造了肝细胞癌中的应激适应性

在这项新研究中，研究团队通过筛选发现，非典型丝氨酸/苏氨酸激酶 RIOK1 在肝细胞癌（HCC）中高表达，且与不良预后相关，并且在各种应激压力条件下由 NRF2 转录激活。

研究团队进一步发现，RIOK1 通过将 IGF2BP1 和 G3BP1 融入应激颗粒中而发生液-液相分离（LLPS），这些应激颗粒会隔离 PTEN mRNA，从而降低其翻译水平。这一过程激活戊糖磷酸通路，有助于缓解应激压力并保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的损害。研究团队进一步证实，小分子西达本胺（Chidamide，一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可下调 RIOK1 并增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效。研究团队还在对多纳非尼（Donafenib）耐药的肝细胞癌（HCC）患者肿瘤中发现了 RIOK1 阳性应激颗粒的存在。

1、耐药机制解析：RIOK1 相分离介导的应激颗粒调控网络

应激颗粒形成：在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗压力下，HCC 细胞通过 RIOK1 的液-液相分离（LLPS）招募 IGF2BP1（RNA结合蛋白）和 G3BP1（应激颗粒标志蛋白），形成动态应激颗粒。

PTEN mRNA 隔离与翻译抑制：应激颗粒选择性包裹 PTEN mRNA（肿瘤抑制因子），阻碍其翻译为 PTEN 蛋白，导致 PTEN/PI3K/AKT 通路失活。

代谢重编程：PTEN 缺失激活戊糖磷酸途径（PPP），通过增加 NADPH 生成和抗氧化能力，帮助癌细胞清除 TKI 诱导的活性氧（ROS），维持癌细胞生存。

2、关键发现：从分子机制到临床关联

NRF2-RIOK1 调控轴：氧化应激（例如 TKI 治疗）激活 NRF2，转录上调 RIOK1 表达，形成正反馈环路增强癌细胞适应性。

小分子抑制剂干预：选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺（Chidamide）可下调 RIOK1 表达，破坏应激颗粒稳定性，逆转 TKI 治疗的耐药性。

临床验证：在多纳非尼（Donafenib）耐药的 HCC 患者肿瘤组织中检测到 RIOK1 阳性应激颗粒，且与患者预后不良相关。

3、研究意义与转化方向：靶向相分离，破解 TKI 耐药的新策略

联合治疗方案：TKI + 西达本胺联用，或可协同增强抗肿瘤效果。

生物标志物开发：RIOK1 表达水平或应激颗粒动态，可作为预测 TKI 疗效的指标，指导个体化治疗。

新靶点探索：靶向 RIOK1 相分离界面或 IGF2BP1-RNA 相互作用的小分子药物设计，可能特异性阻断应激颗粒形成。

总的来说，该研究揭示了肝细胞癌（HCC）中应激颗粒-代谢重编程-TKI 治疗耐药的因果链条，提出通过抑制 RIOK1 相分离破坏癌细胞的“应激缓冲系统”，为改善 TKI 疗效提供了新方向。

值得一提的是，Nature Cancer 期刊同期发表了香港城市大学尹慧勇教授的题为：Stress granules shape metabolic reprogramming and drug resistance 的新闻与观点文章。 

文章指出，癌细胞会形成应激颗粒，从而能够适应应激压力并存活下来。刘连新等人的这项最新研究表明，在药物治疗后，肝细胞癌（HCC）细胞会通过 RIOK1 激酶介导的相分离，促进 PTEN mRNA 被隔离到应激颗粒中，这会激活戊糖磷酸通路，有利于癌细胞存活，揭示了应激颗粒影响代谢重编程和癌症耐药性。