m6A mRNA甲基化介导的髓系细胞活化控制NAFLD和肥胖的进展

n6 -甲基腺苷(m6A) RNA修饰是mRNA代谢的基本决定因素，但其在先天性免疫驱动的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肥胖中的作用尚不清楚。在这里，作者展示了 m6A 写入蛋白 Methyltransferase Like 3 (METTL3) 的骨髓谱系限制性缺失可防止炎症和代谢表型得到改善的小鼠中与年龄相关和饮食诱导的 NAFLD 和肥胖的发展。

在机制上，metttl3的缺失导致m6A标记的多个mRNA转录本的差异表达，DNA损伤诱导转录本4 (DDIT4) mRNA水平显著升高。在 METTL3 缺陷的巨噬细胞中，哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 和核因子 kB (NF-kB) 通路活性显着下调，以响应细胞应激和细胞因子刺激，这可以通过敲低 DDIT4 来恢复。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109968

由肥胖和代谢综合征引起的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球肝病相关发病率和死亡率的主要原因。肥胖相关的慢性低级别炎症在NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展中至关重要，尽管这一重要步骤的调控机制尚不清楚。髓系细胞(如巨噬细胞)在许多器官(尤其是代谢综合征期间的肝脏和脂肪组织)发生无菌性炎症的发展中至关重要。

广泛的刺激导致巨噬细胞分化为功能上不同的激活状态，并对组织代谢产生深远的调节作用。这与巨噬细胞转录后 mRNA 修饰和 mRNA 库的显着变化有关，导致巨噬细胞功能状态发生显着变化。 然而，在代谢综合征期间精确控制巨噬细胞mRNA库和可塑性的分子决定因素在很大程度上仍是未知的。

控制mRNA的稳定性是管理mRNA表达水平数量的关键。n6 -甲基腺苷(m6A)是真核mrna上最普遍的内部修饰。mRNA 的动态 m6A 修饰在转录后被 m6A 甲基转移酶（写入器）、m6A 去甲基化酶（擦除器）和 m6A 特异性结合蛋白（读取器）分别安装、擦除和识别。

m6A修饰导致mRNA稳定性降低，mRNA水平降低，影响广泛的生物学功能。作者最近发现，由于m6A介导的mRNA降解缺失，T细胞中甲基转移酶Like 3 (Methyltransferase Like 3, metttl3)的缺失导致m6A的形成破坏了T细胞的稳态和Treg细胞的抑制功能。m6A修饰mRNA和m6A修饰蛋白也通过感知外源rna和调节参与先天免疫信号转导的转录本在调节对病毒感染的先天免疫应答中发挥重要作用。然而，m6A修饰是否参与代谢性疾病和炎症过程中天然免疫的调节，特别是在NAFLD/ NASH发病机制中调节巨噬细胞的激活，目前尚不清楚。

m6A mRNA甲基化介导的髓系细胞活化控制NAFLD和肥胖的进展。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109968

这项研究有潜在的局限性。首先，主要的局限性是该系统仅使用基于抗体的m6A阵列分析，人们缺乏准确的m6A位点在核苷酸分辨率和定量的修饰部分。此外，新的以测序为基础的技术将成为可能并可以应用。第二，仅使用药理上的DDIT4激活剂进行体内验证，而DDIT4基因KO和/或转基因小鼠研究可以增强其性能。第三，METTL3介导的m6A修饰的多个功能靶点很有可能调控巨噬细胞的功能。

作者用一般的方法从组学数据集分析中选取DDIT4作为主要候选。然而，作者在体外和体内进行的全面敲减/过度激活研究的总体结果表明，DDIT4是修饰mettl3的关键基因之一，具有重要的功能后果。此外，只有在开发出有效的选择性抑制剂后，才能知道METTL3抑制的真正治疗窗口。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yanqin Qin et al. m6A mRNA methylation-directed myeloid cell activation controls progression of NAFLD and obesity. Cell Rep 2021 Nov 9;37(6):109968. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109968.