Theranostics：CBX4通过糖酵解代谢重编程抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫

在激活和增殖过程中，T细胞经历了从持续的线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)到强烈的糖酵解的代谢重编程，以满足增加的生物能量需求。糖酵解的转变与效应物功能的增加直接相关，并被认为是通过T细胞受体(TCR)连接的磷酸肌苷3激酶(PI3K)和akt介导的雷帕霉素(mTOR)复合物信号传导机制发生的。然而，在慢性疾病过程中，如病毒感染和肿瘤，响应持续抗原刺激的TCR信号会使T细胞进入衰竭状态，同时糖酵解和能量合成减少。

长期暴露于抗原诱导的衰竭状态的特征是代谢紊乱、效应功能降低和免疫抑制分子的高表达，如程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)和甲型肝炎病毒细胞受体2 (Havcr2/Tim-3)。PD-1与程序性死亡配体(PD-L1)相互作用，通过蛋白酪氨酸磷酸酶Src同源区2-含酪氨酸磷酸酶(SHP2)向CD8⁺ T细胞提供负调控信号。

这种相互作用抑制由TCR和CD28刺激激活的RAS样蛋白(RAS)和PI3K信号传导。在这些信号变化之后，活化的T细胞的糖酵解和代谢受到损害，这些细胞产生炎性细胞因子如干扰素-γ (IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)以及细胞毒性因子如颗粒酶B (Gzmb)和穿孔素的能力也受到损害。在肿瘤免疫治疗中，开发恢复衰竭T细胞功能代谢状态的策略仍然是一个未解决的难题。

Polycomb group (PcG)蛋白是一种保守的复合物，在通过修饰染色质结构来维持基因抑制方面具有类似的作用。作为cPRC1的一个组成部分，CBX4参与cPRC1压缩核小体阵列并阻断哺乳动物开关/蔗糖不可发酵复合体(mSWI/SNF)(也称为BAF)染色质重塑的过程。除了参与染色质景观和转录控制外，CBX4还具有sumoylation活性，使其具有额外的蛋白质相互作用功能。据报道，CBX4既可作为致癌基因，也可作为细胞增殖抑制因子，这取决于其相互作用靶点和细胞系。虽然CBX4在肿瘤细胞和干细胞中被认为是必需的，但关于其在免疫细胞中的作用的报道很少。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994031/

近日，来自华中科技大学同济医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“CBX4 suppresses CD8⁺ T cell antitumor immunity by reprogramming glycolytic metabolism”的文章，该研究揭示了CBX4参与肿瘤组织中CD8⁺ T细胞的代谢重编程和功能持续，是CD8⁺ T细胞糖酵解和效应功能的抑制剂。

CD8⁺ T细胞在激活和增殖过程中经历了一系列代谢重编程过程，包括糖酵解增加、糖有氧氧化减少、氨基酸代谢增加和蛋白质合成增加。然而，在肿瘤免疫微环境中，是什么因素调控CD8⁺ T细胞的这些代谢重编程过程尚不清楚。

研究者采用CBX4敲除小鼠模型，研究CD8⁺ T细胞中CBX4对肿瘤免疫微环境和肿瘤进展的影响。通过流式细胞术、Cut-Tag qPCR、Chip-seq、免疫沉淀、代谢物检测、慢病毒感染和过继T细胞转移等方法，探讨CBX4敲除促进CD8⁺ T细胞活化、抑制肿瘤生长的潜在机制。

Cbx4敲除T细胞表现出增强的抗肿瘤功能

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994031/

研究发现CBX4在肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中被诱导表达，并通过调节肿瘤组织中葡萄糖代谢抑制CD8⁺ T细胞功能。机制上，CBX4通过聚合反式作用转录因子1 (SP1)和kr ppel样因子3 (KLF3)增加代谢相关分子醛缩酶B (Aldob)的表达。此外，Aldob通过降低丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)的磷酸化，抑制T细胞中的糖酵解和ATP合成，最终抑制CD8⁺ T细胞功能。值得注意的是，敲除CBX4可能通过增强CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的功能来提高抗pd -1治疗的疗效。

病毒感染OT-I CD8⁺ T细胞注射及Rag^-/-小鼠B16-OVA荷瘤模型示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994031/

综上所述，本研究表明敲除Cbx4可促进CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并有利于肿瘤免疫治疗。从机制上讲，CBX4通过KLF3和SP1的sumoylation促进了它们的稳定性，这反过来又增加了代谢相关分子Aldob的转录。CBX4对Aldob的调控干扰细胞内糖酵解和随后的能量产生，这使得CBX4成为T细胞激活的内在检查点。这一机制增加了人们对代谢与T细胞功能之间相关性的理解，为未来的肿瘤免疫治疗提供了一个有希望的新策略。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Jingzeng Wang et al. CBX4 suppresses CD8+ T cell antitumor immunity by reprogramming glycolytic metabolism. Theranostics. 2024 Jun 17;14(10):3793-3809. doi: 10.7150/thno.95748.