《细胞·代谢》：禁食伤免疫的机制，找到了！科学家发现，禁食会启动免疫细胞归巢开关，降低免疫细胞抗感染能力

近期Immunity上的一项研究就给我们发出了一个警告，或许禁食并没有我们想象的那么完美，盲目禁食可能会影响我们的免疫力。

研究发现，禁食会让小鼠外周血和组织中绝大多数的单核细胞迁移到骨髓中，并延长了单核细胞的寿命，恢复饮食后，原本在骨髓待着的单核细胞会快速回到外周血和组织中，导致“老化”单核细胞增多，破坏了单核细胞的平衡，降低了小鼠的抗感染能力。

美国西奈山伊坎医学院的Filip K. Swirski是本文的通讯作者[1]。

论文首页截图

事实上，早在2019年，Filip K. Swirski同事就已经发现，禁食会让外周血和组织中的单核细胞减少，但其背后的机制并未找到。此外，还有一些问题，也让Filip K. Swirsk感到困惑，例如单核细胞寿命通常比较短，禁食是否对单核细胞的寿命产生影响？一直禁食是不现实的，当恢复饮食后，这些单核细胞又会发生哪些改变呢？

带着这些问题，Filip K. Swirsi团队重点观察了禁食和重新进食对单核细胞的影响。

研究先将小鼠被分成了禁食组和对照组。禁食组的小鼠需进行24小时左右（0-12点是小鼠的非活动期，12-24点为小鼠的活动期）的禁食，期间饮水不受影响，之后恢复自由进食。对照组小鼠则一直处于自由进食状态。

研究团队随后记录下禁食后，小鼠16个器官和组织中主要白细胞的变化，包括B淋巴细胞，T淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞。

禁食后，外周血和组织中白细胞的变化情况

结果发现，对照组小鼠和禁食组小鼠的Ly-6Chi单核细胞数量存在明显差异。

具体而言，最开始，两组小鼠外周血和组织中的单核细胞数量相同，4小时后，禁食组小鼠外周血和组织中的单核细胞就没了90%，在禁食8小时后，这一数值会进一步减少，而对照组小鼠则没什么变化。

那这些减少的单核细胞都去哪了？

当研究人员进一步用GFP标记单核细胞后发现，禁食小鼠外周血和组织中减少的单核细胞都跑到骨髓里出不来了。更让人意想不到的是，原本寿命很短的单核细胞在骨髓中却能存活更长时间，并且其衰老表现与留在血液中的单核细胞的形式不同。

那到底是什么原因让单核细胞在骨髓里待着不出来呢？

Filip K. Swirski团队在比较禁食前后Ly-6Chi单核细胞的转录信息后发现，与对照组相比，禁食组的趋化因子Cxcr4的表达高出了4倍，而CXCR4的作用之一就是不让单核细胞从骨髓里出去。果然，建立Cxcr4敲除小鼠模型后，禁食导致的单核细胞回流现象消失了。

既往研究显示，皮质醇（CORT，由肾上腺分泌）会增强Cxcr4表达，禁食后的饥饿会导致血液中CORT水平持续升高，进而导致Cxcr4表达增加，Cxcr4的表达增加了，Ly-6Chi单核细胞就只能乖乖回到骨髓里了。

同样，当研究人员切除肾上腺或敲除与皮质醇相关的糖皮质激素受体（Nr3c1）后，禁食导致的单核细胞回流现象也消失了。因此，Filip K. Swirski团队得出结论，单核细胞被送回骨髓这事受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控。

单核细胞受HPA轴调控情况

既然禁食会导致外周血和组织中单核细胞数量骤减，那么再进食后外周血和组织中单核细胞数量会恢复原状吗？

在禁食组小鼠恢复进食4小时后，Filip K. Swirski团队发现，那些原本储存在骨髓中的Ly-6Chi单核细胞会以最快的速度重新回到外周血和组织中，数量远超过正常进食状态下单核细胞该有的数量。

这么一看，先禁食再恢复饮食后，外周血和组织中的单核细胞反而变多了。

那这是个好事吗？

很遗憾，还真不是啥好事。毕竟前面说过，禁食后返回骨髓的单核细胞寿命变长了，那么恢复饮食后，从骨髓里释放也大多是那些“老化”的单核细胞，而且这些“老化”的单核细胞功能可能也有点不健全。

为了验证这些“老化”的单核细胞是否会影响其在预防急性感染方面的作用，研究用铜绿假单胞菌（PAE）分别对禁食组小鼠和对照组小鼠进行鼻内接种，随后观察禁食组小鼠在恢复进食后的健康状况。

结果发现，与对照组小鼠相比，禁食后再进食的小鼠有着更高的炎症水平和死亡率。这说明，与正常饮食相比，长时间禁食后再进食期间发生的单核细胞失衡会增加炎症水平，降低机体抗感染的能力。

接种PAE后两组小鼠的生存情况

由此可见，禁食不仅会驱动外周血中的单核细胞向骨髓迁移，还会改变单核细胞的寿命，当恢复饮食后，“老化”单核细胞激增，进一步影响机体抗感染的能力。

那看在禁食有诸多好处的份上，我们有没有办法改变这个事情呢？

客观地说，这事可能需要Filip K. Swirski去探索了。

不过本研究发现，单核细胞的数量受昼夜节律影响，对于小鼠而言，单核细胞数量一般会在小鼠刚醒后不久（相当于小鼠活动期的4小时）降到最低点。时间序列分析显示，若在小鼠活跃期进行禁食，循环中的单核细胞会迅速降低，若能在醒后不久进食则可以防止单核细胞数量下降（认真吃早餐真的很重要耶）。

所以那些盲目禁食，或者打着禁食旗号，不吃早餐却在晚上疯狂进食的朋友们注意了，不吃早餐伤害真的很大呀～

参考文献：

1.Janssen H, Kahles F, Liu D, Downey J, Koekkoek LL, Roudko V, D'Souza D, McAlpine CS, Halle L, Poller WC, Chan CT, He S, Mindur JE, Kiss MG, Singh S, Anzai A, Iwamoto Y, Kohler RH, Chetal K, Sadreyev RI, Weissleder R, Kim-Schulze S, Merad M, Nahrendorf M, Swirski FK. Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to