PNAS：上海交通大学杨翠霞团队发现RHAMM促骨架异常成多倍体，并稳YAP抑p21致耐药
来源：iNature 2026-09-28 12:38
这些发现揭示了RHAMM介导的多倍体化是内分泌耐药背后的适应性机制，提示了靶向RHAMM–YAP轴的治疗潜力。
ER⁺乳腺癌中的内分泌耐药仍然是一个重大临床挑战。
2026年9月16日，上海交通大学杨翠霞独立通讯在PNAS 在线发表题为RHAMM drives formation of polyploid cancer cells and confers resistance to ER-targeted therapy in breast cancer的研究论文。该研究将RHAMM鉴定为通过协调多倍体癌细胞（PCC）形成来驱动耐药的关键因素。单细胞转录组学在内分泌耐药肿瘤中揭示了一个G2/M富集的RHAMM⁺亚群。
机制上，RHAMM结合Septin9/10以促进异常细胞骨架聚合，不依赖于Hippo信号激活YAP，从而诱导胞质分裂失败并促进PCC产生。同时，RHAMM使p21 mRNA去稳定，使得尽管存在基因组不稳定性仍能进行细胞周期进程。RHAMM–p21轴充当支持多倍体化的旁路机制。
在内分泌治疗后，RHAMM被Slug转录上调。临床上，RHAMM高表达特征在转移性和复发性ER⁺肿瘤中富集，并与不良预后相关，突显了其治疗相关性。重要的是，靶向RHAMM或YAP消除了PCC形成并恢复了氟维司群的敏感性。
这些发现揭示了RHAMM介导的多倍体化是内分泌耐药背后的适应性机制，提示了靶向RHAMM–YAP轴的治疗潜力。
雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌占全球新诊断病例的80%至90%。尽管内分泌治疗——如SERMs（选择性雌激素受体调节剂，例如他莫昔芬）、ER降解剂（例如氟维司群）和芳香化酶抑制剂（例如阿那曲唑）——已显著降低复发和死亡率，但获得性耐药驱动约20%的患者复发，常通过转移进展实现。
耐药机制涉及适应性表观遗传改变、生长信号失调和肿瘤微环境相互作用，共同使ER非依赖性增殖和治疗逃逸成为可能。破译这些机制驱动因素对于开发新的靶向策略以克服耐药和改善长期结局至关重要。
全基因组加倍（WGD）或多倍体化是一种在癌症中高度流行的宏观进化事件，发生在约三分之一的实体瘤中，并在超过半数的转移病例中发生。尽管与不良预后和治疗耐药相关，WGD促进基因组不稳定性（CIN）和非整倍体——这些特征通常与细胞脆弱性相关。
这提出了一个核心悖论：癌细胞如何利用WGD在灾难性基因组应激中存活，同时逃避多倍体或非整倍体的有害效应？一个关键表现是多倍体癌细胞（PCCs）的出现。这些细胞通过细胞融合、核内复制或胞质分裂失败产生，并对染色体不稳定性表现出显著的耐受性。
在化疗或放疗后在体外和体内均观察到，PCCs表现出驱动耐药和进化可塑性的适应性机制。它们在促进存活的同时减轻非整倍体相关毒性的能力挑战了传统的肿瘤进化模型。值得注意的是，在ER⁺乳腺癌中，先前研究报道WGD与发病率增加相关，但其在获得性内分泌耐药中的作用仍不清楚。理解多倍体化是否以及如何在这种背景下促成耐药表型，代表了一个关键的未解答的机制问题。
图1.阻断PCCs的发展可提高内分泌治疗效率（摘自PNAS）
透明质酸介导的运动受体（RHAMM/HMMR）定位于细胞表面和细胞内区室两者，接合透明质酸、ERK和微管以促进细胞运动、信号传导和肿瘤发生。通过中心体定位，它还在纺锤体完整性中发挥关键作用并调控细胞分裂过程中动力蛋白介导的过程。
尽管RHAMM在乳腺癌、前列腺癌和血液系统恶性肿瘤等癌中频繁过表达，并与转移和不良预后相关，但其致癌作用具有背景依赖性。矛盾的是，RHAMM缺失在胰腺癌模型中加速肿瘤发生，而功能丧失则启动精原细胞瘤的发展。尽管RHAMM已被牵涉为乳腺癌的易感基因，但其在内分泌治疗耐药中的潜在参与仍未被探索。
在此，通过无偏scRNA-seq，作者将RHAMM鉴定为氟维司群耐药小鼠乳腺肿瘤中G2/M富集亚群的定义性特征。作者发现耐药ER⁺乳腺癌细胞中上调的RHAMM不仅与耐药表型正相关，还可能通过促进多倍体化/WGD过程加速耐药进化；这一发现为内分泌治疗失败的潜在机制提供了见解。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2535342123
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