Molecular Therapy Nucleic Acids: MIR-199A-3P增强帕波西利对肝癌模型的抗肿瘤作用

来源：生物谷原创 2022-09-27 11:10

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的80%，是全球第四大癌症死亡原因。晚期肝细胞癌的预后很差。在晚期肝癌的治疗中，多激酶抑制剂索拉非尼是10多年来唯一可用的治疗选择。

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的80%，是全球第四大癌症死亡原因。晚期肝细胞癌的预后很差。在晚期肝癌的治疗中，多激酶抑制剂索拉非尼是10多年来唯一可用的治疗选择。最近，更多的小分子药物，如lenvatinib，已被批准用于一线治疗肝癌，而二线治疗方案包括regorafenib和Cabozantinib。

免疫检查点抑制最近扩大了晚期肝癌的治疗范围，与索拉非尼相比，阿替唑珠单抗(抗PDL1抗体)和贝伐单抗(抗血管内皮生长因子抗体)是第一个提高总存活率的方案。其他分子，如CDK4/6抑制剂(如Palbociclib、Riociclib)，正处于临床测试的早期阶段。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.015.

近日，来自费拉拉大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR-199a-3p increases the anti-tumor activity of palbociclib in liver cancer models”的文章，该研究的发现为miR-199a-3p/palbociclib联合作为抗肝癌治疗或作为克服索拉非尼耐药性的新方法的有效性提供了临床前证据。

帕波西利用于晚期肝细胞癌的早期临床试验。在此，研究者研究了在肝癌模型中，Palbociclib是否可以通过联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂来提高其抗肿瘤活性。Palbociclib可以阻止CDK4/6介导的RB1的磷酸化，但同时激活AKT信号转导通路。

选择性PAN-AKT抑制剂MK-2206或microRNA-199a-3p与Palbociclib在肝癌细胞系和TG221转基因小鼠模型中进行了联合试验。Palbociclib/MK-2206联合用药效果较好，但毒性较大，小鼠不能耐受。

相反，miR-199a-3p模拟物/Palbociclib的组合不仅诱导肿瘤病变完全或部分消退，而且耐受性良好。治疗3周后，联合用药与单独用药相比，肿瘤结节的数目和大小均显著减少。此外，研究者还报道了该组合在体外和体内对索拉非尼耐药细胞的疗效。在分子水平上，联合作用导致RB1和AKT的磷酸化水平同时降低。