Science子刊：反义寡核苷酸有望治疗亚历山大病

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---亚历山大病（Alexander disease）是一种罕见的进行性神经系统疾病，没有治愈方法，也没有标准的治疗过程。但是，在一项新的研究中，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校等研究机构的研究人员通过研究这种疾病的大鼠模型，为这种通常致命性的疾病提供了一种潜在的治疗方法。相关研究结果发表在2021年10月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antisense therapy in a rat model of Alexander disease reverses GFAP pathology, white matter deficits, and motor impairment”。

论文通讯作者、威斯康星大学麦迪逊分校韦斯曼中心高级科学家Tracy Hagemann说，这是帮助亚历山大病患者的重要一步。Hagemann与亚历山大病实验室创始人Albee Messing一起领导了这项研究。Messing与阿拉巴马大学伯明翰分校的同事Michael Brenner一起，在20多年前发现了导致亚历山大病的基因GFAP。

亚历山大病患者可能会产生更大的大脑和头部，经历癫痫发作或发育迟缓，手脚僵硬，并有智力障碍。Hagemann说，这种涉及大脑白质破坏的疾病通常在症状明显时才会被诊断出来。

这项新的研究提供了对目前由Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）领导的一项人类临床试验有作用的初步数据工具。Hagemann、Messing和亚历山大病实验室没有直接参与这项临床试验。

然而，与Ionis制药公司合作，这些作者开发出一种由称为反义寡核苷酸的小片段DNA组成的治疗方法，在他们的大鼠模型中，它能够靶向细胞中的GFAP mRNA并对mRNA进行标记使之随后遭受破坏，从而有效地阻止它合成蛋白。

亚历山大病的一个特征是因GFAP基因突变而形成的异常的蛋白聚集物，称为罗森塔尔纤维（Rosenthal fiber）。这种异常的GFAP与亚历山大病所见的白质破坏之间的联系尚不清楚，但在几乎所有病例中，蛋白GFAP的变化是这种疾病的内在组成部分。

通过使用由Hagemann、Messing和他们的合作者开发并在三年前发表的小鼠模型开展研究，反义寡核苷酸能够减少GFAP并清除罗森塔尔纤维。然而，小鼠只显示出亚历山大病的细微症状，科学家们无法测量这种治疗可能带来的行为或生活质量的重要改善。

这些作者能够开发出这种疾病的一种大鼠模型，它更好地代表人类患者中存在的白质损伤和身体症状。该模型还提供了更好的机会来评估反义寡核苷酸治疗后的症状改善。

Hagemann说，“亚历山大病被认为是一种存在白质障碍的白质营养不良症，而我们在这种小鼠模型中没有看到这一点，也没看到运动障碍。因此，对于一种临床前模型来说，与小鼠相比，大鼠经治疗后，症状发生很大改善。”

在这些大鼠出现主要身体症状之前，用反义寡核苷酸治疗的大鼠与它们的健康同胞几乎没有区别。当这些大鼠在身体严重受损后开始接受治疗时，它们的症状不仅大幅改善；它们的白质的一些损害也出现了逆转。

亚历山大病的一个特征是一种叫做罗森塔尔纤维的异常蛋白聚集物，如图（红色）所示，这是对该疾病大鼠模型的研究结果。这项研究确定了一种潜在的治疗方法，并为正在进行的人体临床试验提供了早期数据。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abg4711。

她解释说，反义寡核苷酸“清除了GFAP聚集物（或者说罗森塔尔纤维），我们不仅可以通过在动物真正表现出明显的临床症状之前的早期阶段对其进行治疗来预防疾病的发生，我们还可以在它们的症状最严重的时候对其进行治疗，并看到一些疾病表型的逆转。”

Hagemann说，在人类患者中，“如果我们能阻止这种疾病的进展，我们会很高兴。但是如果你能真正看到已经发生的症状发生一些逆转，那也是非常好的。”

Hagemann指出，除了为临床试验打下基础外，这种大鼠模型还为研究这种疾病尚未理解的方面铺平了道路，包括首次有机会研究哺乳动物中GFAP突变和白质缺损之间的联系。

Hagemann补充说，“这些进展之所以能够实现，是因为Messing在过去25年里对亚历山大病进行了广泛的研究，以及世界各地的同事们作出的贡献。Messing致力于对亚历山大病研究的贡献以及由此做出的贡献极大地加深了我们对这种疾病的理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tracy L. Hagemann et al. Antisense therapy in a rat model of Alexander disease reverses GFAP pathology, white matter deficits, and motor impairment. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abg4711.