Nat Biotechnol：靶向RNA结合蛋白NPM1有望治疗急性髓性白血病

2021 年，医学博士 Ryan Flynn 和他的导师 Carolyn Bertozzi 博士领导的一项研究（Cell 2021, DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.023）揭开了生物学的新篇章，描述了细胞表面的一种新型角色：糖基化RNA（glycoRNA）。

近期，Flynn及其同事们扩展了这一发现，他们指出glycoRNA与细胞表面上的RNA结合蛋白形成了高度有组织的簇（Cell 2025, DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.040）。这些簇似乎能调节细胞与其环境之间的交流。

如今，Flynn团队在Nature Biotechnology杂志上展示了这种新发现的首次应用：抗癌。他们证实细胞表面上的一种 RNA 结合蛋白 NPM1 可以成为治疗急性髓性白血病（AML）和实体瘤的有效、选择性靶点。

靶向 NPM1 蛋白

AML是一种进展迅速的血癌，由于它的许多驱动途径对于包括造血干细胞在内的非癌细胞也是必不可少的，因此一直难以在治疗上进行靶向。Flynn说，“这种疾病可能对现有药物不敏感，或者患者过于虚弱，无法服用经典药物，因为毒性太高。”

他和他的同事们将研究重点放在了NPM1上，因为NPM1基因的突变与成人AML有很大关系---大约60%的病例不是由于染色体异常引起的。虽然 NPM1 通常存在于细胞内部，但 Flynn及其同事们发现在恶性AML细胞中，NPM1 出现在细胞表面上。

Flynn说，“与健康细胞相比，白血病细胞表面NPM1的含量高出10倍以上。它在我们研究的几乎所有患者的癌细胞上都有很强的表达。癌变的造血干细胞和健康的造血干细胞之间的差异超过100倍；正常造血干细胞表面几乎没有NPM1。”

由于NPM1是一种表面标志物，因此它很容易用简单的方法检测到，可能为监测患者提供一种方法。但NPM1在细胞表面上的真正好处是，它可以很容易地被广泛使用的试剂（如抗体）靶向。

商业和新的抗NPM1抗体在许多人类和小鼠AML模型中检测csNPM1

通过使用靶向NPM1的单克隆抗体，Flynn及其同事们在多个AML体内模型中发现了强大的抗肿瘤活性，而非癌血细胞和干细胞则幸免于难。在四个独立的白血病小鼠模型中，这些抗体中和了AML，延长了存活时间，且无明显毒性。最令人兴奋的是，它们能有效靶向骨髓样本和小鼠模型中的白血病干细胞。

Flynn说，“这一点至关重要，因为即使AML看似已被根除，少量的白血病干细胞也能使它再生。”

其他癌症呢？

靶向NPM1的潜在益处可能扩展到其他癌症。Flynn及其同事们测试了 47 个人类和小鼠实体瘤模型，发现大多数模型都不同程度地存在细胞表面 NPM1。小鼠实验表明，靶向细胞表面NPM1的单克隆抗体可能对某些实体瘤有效，包括前列腺癌和结直肠癌。

论文共同第一作者Benson George博士说，“寻找特异性作用于恶性肿瘤但又不影响健康组织的细胞表面靶点是免疫肿瘤学长期追求的目标。许多癌症缺乏已知的分子柄，无法安全地利用它们向免疫系统发出攻击信号。结直肠癌就是一个很好的例子，其发病率正在不断上升。”

论文共同通讯作者Konstantinos Tzelepis说，“新型癌症疗法的开发在很大程度上取决于新型癌症生物学的发现。我很高兴我们的合作发现了一种很有前景的生物技术方法，可用于治疗未满足医疗需求的癌症。我们的目标是更好地理解这些新型抗原，并加快将其转化为新的有效治疗方法。”

在未来的研究工作中，研究人员计划研究AML细胞为什么会将NPM1带到表面，并探索glycoRNA和RNA结合蛋白形成的簇是否包含与癌症有关的其他可靶向分子。

Flynn 说，“我们假设将 NPM1 带到细胞表面在某种程度上对肿瘤有益。这确实是一类新的肿瘤抗原。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Benson M. George et al, Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell-surface RNA-binding protein, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02648-2.