AIM：“减肥神药”混战！盘点12种GLP-1受体激动剂的减重效果和安全性

虽然胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）最初开发是用于治疗2型糖尿病，但在研究中，研究人员发现，GLP-1 RA还能够帮助超重和肥胖患者减重，效果十分显著，并且与是否合并糖尿病无关。

美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了一些GLP-1 RA的减重适应证，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽，其中替尔泊肽同时靶向GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。能够靶向参与食欲调节和代谢的多个通路的双重/三重激动剂也是目前很多新型GLP-1 RA的研发方向。

在效果被夸得“神乎其神”的同时也能看到不少关于GLP-1 RA副作用的讨论，例如十分常见的恶心、反胃和呕吐等胃肠道反应，真实世界研究也报道过一些发生率较低的罕见不良事件。

为了更加全面地了解GLP-1 RA及共激动剂用于减重的有效性和安全性，加拿大麦吉尔大学的研究团队对26项随机对照临床试验的超15000名受试者数据进行了系统性综述，结果发表在《内科学年鉴》上[1]。

他们发现，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽相比安慰剂分别能够在26、68周和72周内减重5.8%、13.9%和17.8%，另外9种在研药物也显示出不同程度的减重效果。不良事件很常见，发生率介于80-97%，大多数与胃肠道有关，最常见的是恶心、呕吐、腹泻和便秘，但严重的和导致停药的不良事件发生率并不高（分别为0-10%和0-26%）。

研究人员系统性地检索了MEDLINE、Embase和Cochrane数据库中截至2024年10月4日前收录的论文，最终从76篇进行全文审查的论文中确定了26项随机对照临床试验，包含15491例受试者和12款药物。

12款药物中有3款获批FDA的长期体重管理适应证（利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽），1款仅获批了2型糖尿病适应证（艾塞那肽），1款在中国获批体重管理适应证（贝那鲁肽）。

7款药物为GLP-1通路单一激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽、efpeglenatide、艾塞那肽、诺利糖肽和orforglipron），4款药物为双重激动剂，除替尔泊肽外，JNJ-64565111、mazdutide和survodutide均同时靶向GLP-1和胰高血糖素（GCG）通路，还有1款三重激动剂retatrutide，同时靶向GLP-1、GIP和GCG通路。

试验的受试者大多数为女性（72%），平均年龄在34-57岁之间，平均体重为87-115kg，BMI为30-41kg/㎡。

在所有的随机对照试验中，与安慰剂相比，单一GLP-1 RA或联用均与相对和绝对体重的下降相关，不同药物的体重下降幅度有所不同，在retatrutide和替尔泊肽中观察到的下降幅度最大。

15mg剂量的替尔泊肽在72周内相比安慰剂的体重下降幅度达到17.8%。司美格鲁肽的最大下降幅度为13.9%，剂量剂型为2.4mg皮下注射，还有一项50mg口服剂量的试验显示出12.7%的下降，治疗持续时间均为68周。利拉鲁肽相关体重下降较少，最大幅度为26周内的5.8%。相比之下，12mg剂量的retatrutide在48周内的下降幅度达到22.1%。

不同药物在临床试验中的减重效果

其余药物，如orforglipron、mazdutide和survodutide也有不同程度的减重效果，但个别单一GLP-1 RA的临床试验结果显示出的减重效果较弱，如贝那鲁肽、艾塞那肽和诺利糖肽。

与安慰剂相比，所有的单一GLP-1 RA或联用均与BMI、腰围和血压的下降有关。

在安全性方面，试验组和安慰剂组的大多数受试者都报告了不良事件（AE，80-97% vs. 63-100%），大多数是胃肠道AE（47-84% vs. 13-63%），最常见的是恶心、腹泻、便秘和呕吐。在所有试验中，大多数胃肠道AE都是短暂的，与剂量增加相关，严重程度为轻度至中度。大多数AE不需要停药。

严重AE包括严重胃肠道AE、胆道疾病（胆囊炎和胆结石）、胰腺炎和精神疾病，这些结果在不同试验中的报告不一致，且较为罕见（严重胃肠道AE和胆道疾病≤3.5%；胰腺炎<2%；精神疾病≤15%[包括不太严重的事件，如失眠和情绪改变]），没有明确的剂量依赖关系。

综上所述，在没有糖尿病、且其他方面较为健康的超重或肥胖成年人中，临床试验显示，与安慰剂相比，retatrutide（尚未上市）与最大程度的相对和绝对体重下降有关，其次是替尔泊肽和司美格鲁肽，不过由于缺少头对头试验，无法比较药物间的差异。安全性总体来说是良好的，大多数AE程度较轻且短暂，支持了GLP-1 RA用于减重的有效性和安全性。

参考文献：

[1] Areesha Moiz, Kristian B. Filion, Helia Toutounchi, et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss Among Adults Without Diabetes: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Ann Intern Med. [Epub 7 January 2025]. doi:10.7326/ANNALS-24-01590