浙大校友一作Nature论文：揭开癌细胞抵抗铁死亡的关键机制

铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生；FSP1 通过产生辅酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

近年来的研究表明，铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中起着重要的促进作用。因此，进一步揭示肿瘤抵抗铁死亡的机制，有助于拓展当前的癌症治疗方向。

2025 年 6 月 11 日，德克萨斯大学西南医学中心 Javier Garcia-Bermudez 团队（Dylan Calhoon、桑凌杰为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis 的研究论文。

该研究发现并证实，糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取是癌细胞抵抗铁死亡的关键机制，干扰糖胺聚糖的生物合成或急性降解细胞表面的糖胺聚糖，会降低对脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，并抑制小鼠体内的肿瘤生长，表明了糖胺聚糖生物合成是一个癌症治疗的潜在新靶点。

桑凌杰，2017年本科毕业于浙江大学，2022 年博士毕业于浙江大学，现为德克萨斯大学西南医学中心博士后。

脂质因其结构功能和信号转导作用而成为癌细胞的重要组成部分。为了满足代谢需求，癌细胞会摄取细胞外脂质，然而，这些脂质如何促进癌症生长和进展，目前仍知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队通过功能基因筛选，发现脂蛋白的摄取（循环系统中脂质运输的主要机制）是癌细胞铁死亡敏感性的关键决定因素。补充脂蛋白可有效抑制多种癌症类型的铁死亡，主要是通过递送 α-生育酚（α-toc）来实现的，α-生育酚是人类脂蛋白中最丰富的维生素E形式。

从机制上来说，癌细胞通过一种依赖于与细胞表面蛋白聚糖相连的硫酸化糖胺聚糖（GAG）的途径摄取脂蛋白。干扰糖胺聚糖的生物合成或急性降解细胞表面的糖胺聚糖，会降低对脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，并抑制小鼠体内的肿瘤生长。

癌细胞需要 GAG 生物合成来摄取脂蛋白，从而抵抗铁死亡、促进肿瘤生长

值得注意的是，研究团队进一步证实，人类肾透明细胞癌（ccRCC，肾癌的最常见亚型，是一种富含脂质的恶性肿瘤）与正常肾组织相比，硫酸软骨素（属于糖胺聚糖）水平升高，且脂蛋白来源的 α-生育酚含量增加。

这些发现共同证实了脂蛋白摄取是癌症中一种关键的抗铁死亡机制，并表明糖胺聚糖生物合成是一个癌症治疗的潜在新靶点。