Nat Aging：临床试验表明热量限制可以减缓健康成年人的衰老速度

由美国哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院巴特勒-哥伦比亚老龄化中心领导的一个国际研究小组在一项首创的随机对照临床试验中发现热量限制（calorie restriction，也译为卡路里限制）可以减缓健康成年人的衰老速度。CALERIE干预措施减缓了衰老的速度，该干预措施是利用DunedinPACE（Pace of Aging, Computed from the Epigenome, 从表观基因组计算的衰老速度）算法从参与者的血液DNA甲基化中测得的。DunedinPACE的干预效果代表着衰老速度减缓了2%～3%，而且相比于其他研究工作，这意味着死亡风险降低了10%～15%，这种效果类似于戒烟干预。相关研究结果于2023年2月发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial”。

论文通讯作者、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院流行病学副教授Daniel Belsky博士说，“在线虫、果蝇和小鼠中，热量限制可以减缓衰老的生物过程并延长健康寿命。我们的研究旨在测试热量限制是否也能延缓人类的生物衰老。”

这项CALERIE 2期随机对照临床试验是有史以来第一次对健康的非肥胖人的长期热量限制的影响进行调查。该临床试验在美国的三个地方随机抽取了220名健康的男性和女性，进行为期两年的25%的热量限制或正常饮食。CALERIE是“Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy（综合评估减少能量摄入的长期影响）”的缩写。

为了测量CALERIE试验参与者的生物衰老，Belsky及其研究团队分析了在干预前的基线时以及干预后的12个月和24个月随访时从试验参与者中收集的血液样品。Belsky解释说，“人类的寿命很长，因此，在我们看到衰老相关疾病或生存的差异之前，对他们进行跟踪是不现实的。相反，我们依靠开发的生物标志物来衡量研究期间生物衰老的速度和进展。”该团队分析了从白细胞中提取的DNA上的甲基化标记。DNA甲基化标记是DNA序列上的化学标签，可调节基因表达，并且已知会随着衰老而改变。

在主要分析中，Belsky及其同事们专注于DNA甲基化数据---有时被称为“表观遗传时钟”---的三种测量指标。前两种测量指标---PhenoAge和GrimAge时钟---估计生物年龄，即一个人的生理机能看起来正常的实际年龄。这两种测量指标可以被认为是“里程表（odometer）”，提供了一个人经历了多少衰老的静态测量。他们研究的第三种测量指标是DunedinPACE，它估计了衰老的速度，即随着时间推移生物退化的速度。DunedinPACE可以被认为是“速度表（speedometer）”。

CALERIE试验中AL组和CR组的DNAm衰老测量指标从基线到12个月和24个月随访的变化。图片来自Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-022-00357-y。

论文共同第一作者、巴特勒-哥伦比亚老龄化中心研究员Calen Ryan博士指出，“与DunedinPace的结果相反，干预措施对其他表观遗传时钟（即PhenoAge和GrimAge时钟）没有影响。这些结果差异表明，像DunedinPACE这样的动态‘衰老速度’测量指标可能比静态生物年龄测量指标对干预的影响更加敏感。”

Ryan说，“我们的研究发现了热量限制减缓了人类衰老速度的证据。但是，热量限制可能不适合所有人。我们的研究结果很重要，因为它们提供了来自随机临床试验的证据，表明减缓人类衰老可能是可行的。它们还让我们了解到我们在可能吸引更多的人参与的干预措施的临床试验中可能寻找到的那种效果，比如间歇性禁食或限时进食。”

如今，这些作者正在对试验参与者进行随访调查，以确定这种干预措施是否对健康老龄化有长期影响。在其他研究中，较慢的DunedinPACE与心脏病、中风、残疾和痴呆的风险降低有关。论文共同作者、CALERIE研究员Sai Krupa Das说，“我们对CALERIE干预措施的后续效应（legacy effects）的研究将检验在这项临床试验期间观察到的短期效应是否转化为与衰老有关的慢性疾病或其风险因素的长期减少。”Das正在领导CALERIE参与者的长期随访。

DunedinPACE是由Daniel Belsky及其同事们开发的。为了开发DunedinPACE，他们分析了但尼丁纵向研究（Dunedin Longitudinal Study）的数据，其中Dunedin纵向研究是一项具有里程碑意义的人类发育和衰老的出生队列研究，随访了1972～1973年出生在新西兰但尼丁市的1000人。他们首先分析了19种生物标志物在20年随访中的变化率，得出了得出衰老速度（Pace of Aging）的单一综合测量指标。接下来，他们使用机器学习技术将这20年的衰老速度提炼成单个时间点的DNA甲基化血液测试。DunedinPACE算法的值对应于在单个日历年中经历的生物衰老的年份，提供了衰老速度的衡量标准。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

R. Waziry et al. Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial. Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-022-00357-y.